[發明專利]一種用于抗腫瘤和抗轉移治療的膽固醇－低分子量肝素的納米制劑及制備方法

在審

• 申請號: 201810604630.8
• 申請日: 2018-06-08
• 公開（公告）號: CN108451906A
• 公開（公告）日: 2018-08-28
• 發明（設計）人: 慈天元;柯學;曹丁凌格;李錦;馮淑君
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/36;A61K47/28;A61K31/727;A61K31/704;A61P35/00;A61P35/04
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本發明涉及一種用于抗腫瘤和抗轉移治療的負載抗腫瘤藥物的膽固醇－低分子量肝素的納米制劑及制備方法。具體為將具有優異生物相容性的膽固醇作為疏水片段和疏水藥物儲庫，包載抗腫瘤藥物，外殼為具有抗轉移活性的親水性低分子量肝素，以制備一種用于術后防復發的新型納米制劑，在殺滅腫瘤細胞的同時實現抑制腫瘤細胞轉移的作用。該納米制劑的載藥量在5wt％?20wt％之間，所制備的納米制劑具有可注射性，通過尾靜脈注射給藥，可以在提高藥物抗癌效果的同時，發揮低分子量肝素的抗轉移活性。

技術領域

本發明屬藥物技術領域，具體涉及一種以膽固醇為疏水內核，低分子量肝素為親水外殼并包載抗腫瘤藥物的納米膠束及其制備方法。

背景技術

腫瘤轉移現已成為癌癥病人死亡的重要原因之一。腫瘤細胞轉移是一個復雜的多步驟級聯過程，一般包括以下幾個連續的步驟：最初的原發性腫瘤細胞獲得基因表型的改變后，獲得轉移潛能從腫瘤組織中脫離，通過血管壁屏障后，外滲進入鄰近血管，在血液循環的幫助下侵入其它組織和器官，進而在次級組織器官形成新轉移灶。阻斷上述步驟中任意一步均可能抑制腫瘤轉移。目前，利用新型的納米藥物遞送系統解決腫瘤轉移的難題已經成為如今重要的研究方向。

納米膠束是在水中自組裝形成的兩親性嵌段共聚物的一種熱力學穩定性的膠體溶液，其具有納米級粒徑及球形核殼結構。納米膠束具有許多獨特的優點，因此作為一種遞藥系統呈現出廣闊的應用前景。

目前對于納米藥物遞送系統的藥物載體的設計，不僅需對藥物有優良的包載能力、可實現藥物控制釋放并具有一定靶向性等，更強調載體的生物相容性和生物可降解性，以保證載體進去體內無毒、無免疫原性。天然多糖類材料如透明質酸、殼聚糖和肝素等因其優良的無毒、無免疫原型而應用于藥物載體的設計中。在眾多的天然多糖類材料中，肝素因其獨特的抗轉移活性而受到研究者們廣泛關注，因為肝素可以干擾腫瘤轉移過程中的多種通路，例如：抑制腫瘤轉移相關酶(乙酰肝素酶)的活性；抑制粘附因子介導的細胞粘附；抑制腫瘤新生血管生成；抑制血小板介導的上皮細胞向間質細胞轉化等。由于肝素鏈中特定的五糖序列能夠識別并結合體內抗凝血酶，自20世紀30年代以來，肝素一直作為抗凝劑在臨床上使用，造成使用肝素發揮抗轉移活性時易產生出血、血小板減少等副作用，從而極大地限制了肝素的臨床應用。研究人員因此開發了低分子量肝素(low molecular weightheparin，LMWH)，它由肝素酶解而得，其分子量較低，一般為4000～7000。相比肝素，LMWH具有口服易吸收、生物利用度高、體內半衰期長、出血傾向小同時甚至表現出更好的抗血管生成、抗腫瘤轉移等活性，從而受到研究者們的廣泛青睞。

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率在大城市穩居女性惡性腫瘤前列。盡管近年來診療技術有所提高，但仍有大多數或者死于復發和轉移。化療藥物已被廣泛用于抗腫瘤的治療，主要是基于它們破壞快速生長的癌細胞的能力。然而，化療的范圍和效率是極為有限的。由于化療藥物毒性較大，長期服用會產生不可逆心肌病變、骨髓抑制、白細胞和血小板減少等嚴重不良反應。為了克服化療藥物的臨床限制，近年來研究者們借助納米載體負載抗腫瘤藥物，改變其生物分布，達到減毒增效的目的。

基于以上背景，將膽固醇接枝到低分子量肝素上，將具有優異生物相容性的膽固醇作為疏水片段和疏水藥物儲庫，包載抗腫瘤藥物，外殼為具有抗轉移活性的親水性LMWH，制備一種高生物相容性的新型納米制劑，在抗腫瘤的同時實現抗腫瘤轉移的雙重作用。膽固醇是體內生物膜的重要組成部分，而LMWH是臨床上經常使用的多糖類藥物，二者均具有高生物相容性、無毒無免疫原性和生物可降解性，采用膽固醇-LMWH納米膠束作為藥物載體包載抗腫瘤藥物，不僅可以利用膽固醇的強疏水結構實現高效包載，而且可以借助LMWH親水外殼實現長循環，延長抗腫瘤藥物和LMWH的半衰期。另外，利用疏水片段對肝素上的羧基進行修飾，擬降低其抗凝血，減小患者用藥時的出血風險。該藥物遞送系統可以用于治療乳腺癌及其肺轉移，實現高效能、低毒性的治療效果。

發明內容