[發明專利]LEMD3及其突變在BAVM診治中的應用

有效

• 申請號: 201810598830.7
• 申請日: 2018-06-12
• 公開（公告）號: CN108752453B
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 王坤;楊新健;吳南;趙森;吳志宏
• 申請（專利權）人: 北京市神經外科研究所;中國醫學科學院北京協和醫院
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;C12N15/12;C12Q1/6883;A01K67/027;G01N33/68;A61K45/00;A61P25/00;A61P9/00
• 代理公司: 北京預立生科知識產權代理有限公司 11736
• 代理人: 朱萍;孟祥斌

本發明公開了LEMD3及其突變在BAVM診治中的應用，本發明公開了一種LEMD3基因新突變c.2636CG，和相對應的蛋白突變p.Thr879Ser；本發明同時公開了上述基因及其突變在BAVM中的應用；本發明還公開了一種BAVM模型及其構建方法。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及LEMD3及其突變在BAVM診治中的應用。

背景技術

腦動靜脈畸形(Brain arteriovenous malformations，BAVM)是一種先天性局部腦血管發育異常、后天不斷發展所形成的血管團，是顱內最常見的血管畸形之一。其組織學特點是：紊亂的血管團內有動靜脈的直接溝通，其內部可有腦組織，其周圍為畸形團周圍擴張的毛細血管網。雖然BAVM的患病率僅為0.14％，但年輕人中與創傷無關的中風和顱內出血有2％的病因為BAVM。研究中發現，未經治療的BAVM出血的可能性以每年3％～5％遞增，而未經治療的BAVM破裂出血的死亡率是0.7％～1％(M.A.Weber,et al,(2014)Cerebralarteriovenous malformations：Results of the ARUBA study.Der Radiologe243,6d7.)。

臨床上常應用Spetzler-Martin評分表對BAVM進行分級，該分級是基于畸形團的大小、靜脈引流的模式(淺靜脈或深靜脈引流)及畸形團所在的位置(是否臨近重要腦功能區)進行，共分為I-V級，另有獨立的第VI級(指無法手術的病變，切除將不可避免地造成殘疾性損害或死亡)。該分級越高，手術切除的難度及風險越大。隨著影像學技術的不斷發展，BAVM的診斷率大大提高。而手術切除、介入及放射治療手段的發展也日新月異，但高Spetzler-Martin級別的BAVM患者在治療過程中仍然面臨著較高的致死、致殘率。為此，BAVM一直是神經科學領域的研究熱點和難點。近年來，BAVM的分子生物學研究逐漸得到重視，并為揭示BAVM的發生、發展機制提供越來越多的證據。

目前的研究表明，BAVM的形成可能是在先天性異常血管或基因缺陷存在的基礎上，通過后天的環境因素(創傷、缺血、炎癥、局部靜脈高壓等)引發獲得性血管新生及重塑，最終造成紊亂的局灶性血流動力學改變及紊亂的血管結構(A.S.Achrol et al.，(2006)Tumor necrosis factor-alpha-238GA promoter polymorphism is associated withincreased risk of new hemorrhage in the natural course of patients with brainarteriovenous malformations.Stroke；a journal of cerebral circulation37,231.)。這種機制被認為是BAVM病理生理學改變的關鍵步驟。對于先天因素即基因水平的研究，目前進展緩慢，研究與BAVM發生發展相關的基因具有對于BAVM的早期診斷和治療具有重要的意義。

發明內容

為了彌補現有技術的不足，本發明的目的之一在于提供一種與BAVM相關的基因、基因突變以及蛋白突變體。

本發明的目的之二在于提供與BAVM相關的基因、基因突變以及突變體在BAVM的早期診斷和治療中的應用。

本發明的目的之三在于提供一種BAVM的斑馬魚模型及其構建方法，以及在該模型在篩選治療BAVM藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明的第一方面提供了突變的LEMD3蛋白，與SEQ ID NO.1相比，所述蛋白的氨基酸序列具有突變p.Thr879Ser。

具體的，所述突變的LEMD3蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。

本發明的第二方面提供了一種編碼本發明第一方面所述突變的LEMD3蛋白的核苷酸序列。