[發(fā)明專利]一種消旋山莨菪堿中四個異構體的手性拆分方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810596799.3
• 申請日: 2018-06-11
• 公開（公告）號: CN108707148B
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發(fā)明（設計）人: 楊寶峰;李暢;朱久新;王立波;韓維娜;黃健;王金輝
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫(yī)科大學
• 主分類號: C07D451/10
• 分類號: C07D451/10
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產(chǎn)權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

本發(fā)明公開了一種消旋山莨菪堿中四個異構體的手性拆分方法。本發(fā)明以D或L?對甲基二苯甲酰酒石酸為拆分劑，采用制備型HPLC聯(lián)合化學拆分法拆分消旋山莨菪堿。該方法設計合理，切實可行，產(chǎn)物收率較大，純度高，得到的山莨菪堿四種光學異構體6R,2'R、6R,2'S、6S,2'S、6S,2'R的純度均大于95％，是一種較為有效的工業(yè)化生產(chǎn)山莨菪堿四種光學異構體的方法。該方法成功實現(xiàn)了四種光學異構體的拆分，能有效地降低山莨菪堿四種光學異構體的拆分成本，且產(chǎn)生廣泛的社會效益，經(jīng)濟效益巨大，應用前景廣闊。

技術領域

本發(fā)明涉及消旋山莨菪堿中四個異構體的手性拆分方法，通過此方法可以實現(xiàn)消旋山莨菪堿中四種光學異構體的手性拆分。本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域。

背景技術

山莨菪堿可與乙酰膽堿競爭拮抗M受體，用于治療平滑肌痙攣、神經(jīng)痛、暴發(fā)型腦膜炎、球菌性腦膜炎、中毒性痢疾及血管痙攣引起的循環(huán)障礙等。消旋山莨菪堿為山莨菪堿的合成品(654-2)，包含四種光學異構體，分別為6R,2'S、6S,2'R、6R,2'R、6S,2'S構型。已有相關動物實驗證明，對于離體大鼠氣管的舒張效應強弱上，6S,2'S異構體表現(xiàn)出最強的藥理活性。而在離體大鼠小腸平滑肌舒張效應上，6R,2'S異構體表現(xiàn)出最強的藥理活性。因此，通過手性拆分的方法將消旋山莨菪堿分離為四種光學異構體，以單一光學異構體進行用藥，可以極大地提高藥物的安全性和有效性。公開號為CN107991367A的專利申請，嘗試采用毛細管電泳法實現(xiàn)山莨菪堿四種光學異構體的拆分，但由于其方法具有耗時長，制備量小等缺陷，僅限于實驗室制備，無法適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明的目的是提供一種消旋山莨菪堿中四個異構體的手性拆分方法，首先通過制備型高效液相色譜(HPLC)將外消旋山莨菪堿拆分為一對構型為6R,2'S+6S,2'R的異構體654-2-A和一對構型為6R,2'R+6S,2'S的異構體654-2-B。其次，以安全的D/L對甲基二苯甲酰酒石酸為拆分劑，并通過3次重結晶，對654-2-A和654-2-B進行化學拆分，最終獲得純度較高的6R,2'S、6S,2'R、6R,2'R、6S,2'S四種山莨菪堿光學異構體。通過該拆分方法可以實現(xiàn)消旋山莨菪堿的手性拆分，并能有效的節(jié)省拆分時間，降低生產(chǎn)成本，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種消旋山莨菪堿的手性拆分方法，采用制備型高效液相色譜聯(lián)合化學拆分的方法，以安全的D/L對甲基二苯甲酰酒石酸為拆分劑，獲得純度較高的山莨菪堿四種光學異構體。從而有效的節(jié)省拆分時間，降低生產(chǎn)成本，以適用于工業(yè)生產(chǎn)。

為了達到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術手段：

本發(fā)明的一種消旋山莨菪堿中四個異構體的手性拆分方法，包括以下步驟：

步驟1.消旋山莨菪堿樣品用含有45％(v/v)甲醇的水溶液完全溶解，過0.22μm微孔濾膜后備用；

步驟2.采用制備型HPLC對步驟1得到的消旋山莨菪堿進行分離，分別得到外消旋體654-2-A和外消旋體654-2-B，所述的外消旋體654-2-A中含有6R,2'S以及6S,2'R兩個構型，所述的外消旋體654-2-B中含有6R,2'R以及6S,2'S兩個構型；

步驟3.通過化學拆分法將所得的654-2-A和654-2-B進行拆分，采用D-對甲基二苯甲酰酒石酸或L-對甲基二苯甲酰酒石酸為拆分劑，對654-2-A拆分時，采用的溶劑系統(tǒng)為乙腈：甲醇體積比＝15:1；對654-2-B拆分時，采用的溶劑系統(tǒng)為乙醇，24-48h后，分別形成針狀結晶和顆粒狀結晶；

步驟4.對析出結晶進行洗滌，過濾，重結晶3次；

步驟5.將四種重結晶后的晶體在冰浴下用飽和的碳酸鈉溶液還原，采用等體積二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，溶劑揮干后，即分別得到了四種山莨菪堿的光學異構體。

合成山莨菪堿中四個異構體的立體構型如圖1所示。