[發(fā)明專利]一種消旋山莨菪堿中四個異構(gòu)體的手性拆分方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810596799.3 | 申請日： | 2018-06-11 |
| 公開（公告）號： | CN108707148B | 公開（公告）日： | 2021-04-09 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 楊寶峰;李暢;朱久新;王立波;韓維娜;黃健;王金輝 | 申請（專利權(quán)）人： | 哈爾濱醫(yī)科大學(xué) |
| 主分類號： | C07D451/10 | 分類號： | C07D451/10 |
| 代理公司： | 北京科龍寰宇知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11139 | 代理人： | 孫皓晨;馬鑫 |
| 地址： | 150081 黑龍*** | 國省代碼： | 黑龍江;23 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 消旋山 莨菪 四個 異構(gòu)體 手性 拆分 方法 | ||
1.一種消旋山莨菪堿中四個異構(gòu)體的手性拆分方法，其特征在于，包括以下步驟：
步驟1.消旋山莨菪堿樣品用含有45％(v/v)甲醇的水溶液完全溶解，過0.22μm微孔濾膜后備用；
步驟2.采用制備型HPLC對步驟1得到的消旋山莨菪堿進行分離，分別得到外消旋體654-2-A和外消旋體654-2-B，所述的外消旋體654-2-A中含有6R,2'S以及6S,2'R兩個構(gòu)型，所述的外消旋體654-2-B中含有6R,2'R以及6S,2'S兩個構(gòu)型；
HPLC色譜分離采用的流動相為甲醇、水以及二乙胺的混合溶液，其中，甲醇：水：二乙胺的體積比＝45:55:0.02；色譜條件為：檢測波長210nm，色譜柱為Agilent Prep C18柱，柱溫20℃，進樣量1mL，流速5mL/min；
步驟3.通過化學(xué)拆分法將所得的654-2-A和654-2-B進行拆分，654-2-A的拆分按照以下步驟進行：取化合物654-2-A溶于甲醇中，將拆分劑D-對甲基二苯甲酰酒石酸或L-對甲基二苯甲酰酒石酸溶于乙腈中，待完全溶解后將654-2-A與拆分劑混合，在60℃條件下反應(yīng)30min，產(chǎn)生白色絮狀沉淀，過濾，取濾液，放入4℃條件下放置，產(chǎn)生大量白色針狀結(jié)晶；乙腈：甲醇體積比＝15:1；
654-2-B的拆分按照以下步驟進行：取化合物654-2-B溶于乙醇溶液中，將拆分劑D-對甲基二苯甲酰酒石酸或L-對甲基二苯甲酰酒石酸溶于乙醇中，待完全溶解后將654-2-B與拆分劑混合，在60℃條件下反應(yīng)30min，過濾，濾液放入4℃下保存，24-48h后，產(chǎn)生大量顆粒狀晶體；
步驟4.將654-2-A拆分后得到的針狀結(jié)晶過濾，用純乙腈洗滌該結(jié)晶2次，將所得晶體在純乙腈系統(tǒng)下重結(jié)晶3次；將654-2-B拆分后得到的顆粒狀結(jié)晶過濾，用無水乙醇洗滌該結(jié)晶2次，將所得晶體在無水乙醇系統(tǒng)下重結(jié)晶3次；
步驟5.將四種重結(jié)晶后的晶體在冰浴下用飽和的碳酸鈉溶液還原，采用等體積二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，溶劑揮干后，即分別得到了四種山莨菪堿的光學(xué)異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，拆分劑的加入量與待拆分的654-2-A的摩爾比為1.5：1。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，拆分劑的加入量與待拆分的654-2-B的摩爾比為1.5：1。
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