[發明專利]一種阿米卡星的制備方法

在審

• 申請號: 201810594243.0
• 申請日: 2018-06-11
• 公開（公告）號: CN110577558A
• 公開（公告）日: 2019-12-17
• 發明（設計）人: 楊建楠;陳尤建;陸瀅炎;耿聰聰;吳小濤;趙卿;霍立茹;李戰
• 申請（專利權）人: 南京濟群醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/234
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種阿米卡星的制備方法，屬于醫藥技術領域。它包括卡那霉素A硅烷化物的合成、酰化反應、水解反應和肼解反應，最終得到阿米卡星。其酰化反應中采用4?N,N?二甲基吡啶(DMAP)作為催化劑，可以提高酰化反應的選擇性，降低副反應，同時保證了阿米卡星的合成收率。

技術領域

本發明涉及阿米卡星的合成方法，屬于醫藥領域。

背景技術

阿米卡星(Amikacin、Amikin、Likacin)，別名阿米卡那霉素、阿米芐霉素、丁胺卡那霉 素、丁胺卡那。為半合成氨基糖甙類抗生素，抗菌譜與慶大霉素相似，對金葡菌、綠膿桿菌、 大腸桿菌及變形桿菌等均有效。對其它氨基糖甙類抗生素耐藥菌株，本品亦有顯效，臨床上 主要用于敏感菌引起的腎盂腎炎、尿路感染、呼吸道及肺部感染、敗血癥等。其硫酸鹽已成 為世界上臨床常用的一線抗感染藥。

阿米卡星作用于細菌體內的核糖體，抑制細菌蛋白質合成，并破壞細菌細胞壁的完整性， 致使細菌細胞膜破壞，細胞死亡。起始階段，抑制70S始動復合物的形成。選擇性地與30S 亞基上靶蛋白結合，使mRNA上的密碼錯譯，導致異常的、無功能的蛋白質合成。阻礙終止 因子與核蛋白體A位結合，使已合成的肽鏈不能釋放并組織70S核蛋白體的解離，最終造成 菌體內核蛋白體的耗竭。通過例子吸附作用附著于細菌體表面造成薄膜缺損致使胞膜的通透 性增加，細胞內鉀離子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質外漏，從而導致細菌死亡。

阿米卡星，分子量585，目前最常用的合成路線是硅烷基保護路線，如文獻“丁胺卡那霉 素的新合成方法”(作者：蔣忠良、王宇；精細與專用化學品，2004,12(10)，26-28)記載的主 要工藝為：(1)以卡那霉素A(KMA)為原料經硅烷化對卡那霉素的11個氨基和羥基進行保護得 到甲基硅烷基卡那霉素；(2)以γ-N-鄰苯二甲酰亞胺基-α-羥基丁酸(PHBA)和N-羥基-鄰苯二 甲酰亞胺(NOP)為原料在二環已基碳化二亞胺(DCC)存在下制得活性酯化合物；(3)以甲基硅烷 基卡那霉素與活性酯進行酰化、酸解、肼解反應得到阿米卡星。

上述路線存在：(1)硅烷化保護，需要較長的反應時間；(2)由NOP形成活性酯、再經酰化 反應脫除NOP，工藝復雜且副產物難以處理等問題。為了解決上述問題中國發明專利申請 201710147361.2公開了一種新的阿米卡星的制備方法，具體步驟如下：1)硅烷化保護反應： 制備卡那霉素A的部分硅院化保護產物，即所有的羥基、與亞甲基相連的6氨基進行硅烷 化保護，其余的3個氨基未被保護；2)酰化反應：然后卡那霉素A的部分硅烷化保護產物與 γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸(PHBA)在N,N-二環己基碳二酰亞胺(DCC)作用下脫水， 得到酰化產物；3)酰化產物經水解、腈解反應以及柱層析提純得到阿米卡星。

但是專利申請201710147361.2的制備方法在酰化反應步驟中，由于存在兩個裸露的氨基， 容易發生副反應，且混在產品中難以純化。因而優化該酰化反應工藝，降低副反應是極具必 應的。

發明內容

為了解決現有技術中存在的阿米卡星合成中副反應較多的問題，本發明提供了一種阿米 卡星的合成方法，它可以提高酰化反應的選擇性，降低副反應。

本發明的目的通過以下技術方案實現。

具體步驟如下：

1)硅烷化保護反應：制備卡那霉素A的部分硅院化保護產物，即所有的羥基、與亞甲 基相連的6氨基進行硅烷化保護，其余的3個氨基未被保護；

2)酰化反應：然后卡那霉素A的部分硅烷化保護產物與γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁 酸(PHBA)在4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)催化劑及N,N-二環己基碳二酰亞胺(DCC)作用下 脫水，得到酰化產物；

3)酰化產物經酸水解，得到酸解液；

4)酸解液經腈解反應提純得到阿米卡星。