[發明專利]一種通過離子交換技術制得的巰嘌呤咀嚼片及其制備方法

在審

• 申請號: 201810592834.4
• 申請日: 2018-06-08
• 公開（公告）號: CN108553437A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 姚靜;朱亞芳;徐從軒
• 申請（專利權）人: 姚靜
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/32;A61K31/52;A61P35/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種通過離子交換技術制得的巰嘌呤咀嚼片及其制備方法，其特征在于將巰嘌呤微粉化，與陽離子交換樹脂和十二烷基硫酸鈉水溶液混合進行離子交換，通過濕法制粒工藝最終制成咀嚼片。該處方工藝適合規?；a，質量可控。離子交換技術克服了巰嘌呤刺激性大，口感苦澀，易產生不良反應的缺點，咀嚼片服藥方便，口感舒適，釋放速度快，穩定性優異，有效的提高了患者的服藥順應性。

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，具體涉及一種含巰嘌呤的咀嚼片及其制備方法。

背景技術

癌癥疾病目前是當今世界上威脅全球人類健康與生命的頭號殺手。急性淋巴細胞白血病是癌癥的一種，占癌癥總的發病率的5％左右，其中成人患癌癥的占2％，兒童患癌癥的占30％。急性淋巴細胞性白血病(ALL)是最常見的兒童腫瘤性疾病，是指前體B、T或成熟B淋巴細胞發生克隆性異常增殖所致的惡性疾病?？赡軐е掳l生兒童白血病的因素包括遺傳、環境、病毒感染、免疫缺陷等因素。

急性淋巴細胞白血病在世界各國均存在較高的發病率，在我國的發病率大約是3-4/10萬人口，歐洲和北美發病率最高，死亡率為3.2-7.4/10萬人口，亞洲和南美洲發病率較低，死亡率為2.8-4.5/10萬人口。我國青少年兒童數量眾多，亟需一種質量穩定，療效確切，能有效的解決兒童服藥順應性和便利性的ALL治療藥物。

巰嘌呤是一種嘌呤類似物，屬于嘌呤拮抗劑類抗代謝物。1951年，巰嘌呤首次被發現，僅兩年后，美國食品和藥品管理局(FDA)在1953年批準了巰嘌呤上市。目前已在美國、歐洲、日本、中國等多個國家和地區上市，收載入USP、BP、EP、ChP。劑型包括片劑、口服混懸劑和散劑。主要用于急性白血病(包括急性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病)的維持治療，同時也被用于治療惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、真紅細胞增多癥、銀屑病關節炎、和炎癥性腸炎(如克羅恩病和潰瘍性結腸炎)等疾病的治療。巰嘌呤能夠抑制酰胺轉移酶，從而干擾嘌呤核苷酸合成；能夠抑制次黃嘌呤核苷酸轉為腺嘌呤核苷酸及次黃嘌呤核苷酸轉為黃嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸的過程；還能夠抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的合成及引起脫氧腺苷三磷酸(dATP)和脫氧鳥苷三磷酸(dGTP)水平的下降。這使得巰嘌呤能夠有效抑制DNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長。

作為針對兒童患者較多疾病的藥物，如何提高兒童服藥的順應性，是制劑需要解決的關鍵問題。市售普通片劑和散劑對兒童患者來說，服藥順應性較差。專利WO2013034931公開了一種口服混懸劑的組合物，使用粒度3μm-85μm的原料制備巰嘌呤混懸劑，該混懸劑在低于25℃的儲存條件下，不開封狀態的效期為1年，該混懸劑在體內吸收迅速。該專利產品巰嘌呤口服混懸劑由Nova公司開發，于2012年在EMA獲批上市，2014年在FDA獲批上市。雖然對兒童服藥的順應性有了明顯的益處，但目前已上市的混懸劑存在如下缺點：①有效期短，不開封狀態下效期僅為1年，開封后僅能保存60天；②對儲存溫度要求嚴格，儲存溫度不能高于25℃；③粘度較高，觸變性欠佳，精準定劑量難，不利于服用；④混懸劑規格大，較大的體積及必須附帶的給藥裝置，整體攜帶便利性差。

上述的專利、產品及其他相關的技術并未提供出巰嘌呤制劑治療ALL的最優方案。針對現有產品的缺點，本技術方案提供了一種巰嘌呤咀嚼片的解決方案，克服了現有市售混懸劑的穩定性差，不易保存，攜帶不便等缺點。該處方工藝適合規?；a，質量可控。采用離子交換技術克服了巰嘌呤刺激性大，口感苦澀，易產生不良反應的缺點，有效的提高了患者的服藥順應性。

咀嚼片通常與普通片輔料和工藝相似，其與普通片劑最大的區別在于，咀嚼片必須具有良好的口感。巰嘌呤口感苦澀，作為主要患者人群為兒童或青少年的巰嘌呤咀嚼片，相較于口服混懸液，在口腔中滯留時間更長，更有必要通過制劑學手段掩蓋藥物的苦味。

離子交換樹脂掩味技術是近年的熱點技術，離子交換樹脂是一種不溶于水的大分子聚合物，結構中含有酸性或堿性基團可以與藥物進行離子交換。離子交換樹脂通過自身平衡離子與離子形態巰嘌呤相互交換，使巰嘌呤進入離子交換樹脂骨架，并依靠靜電作用相互吸附，形成藥脂復合物，從而掩蓋巰嘌呤藥物的不良口感。