[發明專利]局部麻醉藥的磷脂-混溶劑-油緩釋遞藥系統組方與制備方法

有效

• 申請號: 201810592597.1
• 申請日: 2018-06-11
• 公開（公告）號: CN108743952B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 盧伍黨;梁娜;陳濤;董建平
• 申請（專利權）人: 西安力邦醫藥科技有限責任公司
• 主分類號: A61K47/24
• 分類號: A61K47/24;A61K47/44;A61K47/14;A61K47/10;A61K47/22;A61K31/445;A61P23/02;A61P29/00;A61P17/12
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發明涉及一種以磷脂?混溶劑?油為載體的局部麻醉藥緩釋制劑與制備方法，所述緩釋制劑，包括：作為活性成分的局部麻醉藥，作為緩釋遞藥系統的磷脂?混溶劑?油的混合物，以及任選的還可包括抗氧化劑；其中，所述的局部麻醉藥選自：布比卡因或者羅哌卡因游離堿之一或者二者的混合物；所述的混溶劑為苯甲酸芐酯與苯甲醇、乙醇之一或者二者的混合物；所述的抗氧化劑為維生素E醋酸酯以及硫辛酸等；在磷脂?混溶劑?油的混合物中，磷脂含量不超過50％，苯甲酸芐酯含量不小于10％，其余為油。

發明領域

本發明屬于藥學領域，主要涉及一種以磷脂-混溶劑-油為載體的局部麻醉藥緩釋遞藥系統與制備方法。

發明背景

疼痛是一種復雜的生理、心理活動，它包括兩個成分，一是傷害性刺激作用于機體所引起的痛感覺，一是個體對傷害性刺激的痛的反應，還伴有復雜的心理活動。國際疼痛研究會(IASP)對疼痛的定義：疼痛是一種不愉快的感覺和實際的、潛在的組織損傷，所引起的情感經歷；或是對這一損傷所作的描述。疼痛屬于一種不愉快的生理體驗，它廣泛出現于各種疾病的病程中。疼痛不僅給患者軀體帶來不適，而且對精神、心理、體質等方面也會產生不同程度的影響，直接影響患者的生活和生存質量。

羅哌卡因、布比卡因是目前臨床局部麻醉的一線藥物，其中樞神經系統及心血管系統毒性較低，在麻醉、術后鎮痛等領域已得到越來越廣泛的應用，其中局部麻醉作用總結如下：

一 手術麻醉

1椎管內麻醉

羅哌卡因硬膜外麻醉由于其更寬的治療容許區間允許使用更高的劑量，從而保證了在減少局麻藥中毒危險的前提下通過提高用藥劑量來增強麻醉效果。Camorcia等發現，1％的羅哌卡因運動神經阻滯的ED50為6.1mg(CI 95％：5.1～7.1mg)，而當濃度為0.1％時則為9.1mg(CI 95％：7.8～10.3mg)，低濃度時藥量增加約50％。Fettes等則發現，重比重羅哌卡因腰麻起效更快、阻滯更完善、阻滯后消退時間更短。

2周圍神經阻滯

羅哌卡因臂叢阻滯的最低有效濃度為0.5％，最適濃度則為1％；增加注射容量(60ml，150mg)可以縮短運動阻滯的起效時間，Casati等認為，0.75％的羅哌卡因最適合于坐骨神經與股神經聯合阻滯。

二 疼痛控制

大量隨機、前瞻性研究證實,羅哌卡因用于產科麻醉和分娩鎮痛效果確切,對運動神經阻滯輕，不影響產程及新生兒，是目前硬膜外產科麻醉與分娩鎮痛較為理想的藥物。羅哌卡因用于URP術后鎮痛治療，持續輸注0.1％的羅哌卡因可得到滿意的鎮痛效果，并能減少阿片類藥物的用量。將羅哌卡因復合嗎啡胸段硬膜外自控鎮痛用于治療不穩定型心絞痛取得了良好的效果。

近年來，在婦科分娩鎮痛、婦科手術鎮痛、兒科鎮痛、老年患者鎮痛等方面，為緩解患者術中、術后、癌癥和神經系統疾病引起的各種疼痛，臨床應用長效局部麻醉劑具有使用安全、效果確切、患者恢復快等特點，因此在臨床上對于長效局部麻醉制劑的需求增長明顯，值得推廣。

大豆油是從大豆中壓榨提取出來的一種油，含有大量的亞油酸。玉米油是由玉米胚加工制得的植物油脂，主要由不飽和脂肪酸組成。其中亞油酸是人體必需的脂肪酸，是構成人體細胞的組成部分，具有重要的生理功能。幼兒缺乏亞油酸，皮膚變得干燥，鱗屑增厚，發育生長遲緩；老年人缺乏亞油酸，會引起白內障及心腦血管病變。中鏈甘油三酸酯是從椰子油中或者從棕櫚油中提取出來的，它是飽和甘油三酸酯的混合物，主要的是辛酸(C₈H₁₆O₂)和癸酸(C₁₀H₂₀O₂)。橄欖油是由新鮮的油橄欖果實直接冷榨而成的，不經加熱和化學處理。橄欖油富含豐富的單不飽和脂肪酸—油酸，還有維生素A、維生素B、維生素D、維生素E醋酸酯、維生素K及抗氧化物等。