[發(fā)明專利]一種制備N-芐氧羰基-L-纈氨酸的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810592205.1
• 申請(qǐng)日: 2018-06-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108912016A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱文佳;李嫦;曹侃
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C271/22
• 分類號(hào): C07C271/22;C07C269/00;C07C269/08
• 代理公司: 深圳市君之泉知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44366
• 代理人: 張丕陽(yáng)

本發(fā)明涉及化工類有機(jī)物質(zhì)的合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種制備N?芐氧羰基?L?纈氨酸的方法。步驟為：A、將纈氨酸加入水中，滴加氯甲酸芐酯和飽和碳酸鉀溶液，在?5～5℃，控制pH值為1.0～3.0，反應(yīng)3～8小時(shí)得到含N?芐氧羰基?L?纈氨酸的水溶液；B、將步驟A的水溶液用萃取溶劑萃取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮除去溶劑，用乙酸乙酯溶解，最后用結(jié)晶溶劑結(jié)晶得到產(chǎn)品。本發(fā)明是在酸性條件下進(jìn)行反應(yīng)，用飽和碳酸鉀溶液控制pH，使反應(yīng)更平穩(wěn)，產(chǎn)品收率99％以上，純度達(dá)到99.5％，可以直接用于其他任何制品的下一步反應(yīng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化工類有機(jī)物質(zhì)的合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種制備N-芐氧羰基-L-纈氨酸的方法。

背景技術(shù)

國(guó)外對(duì)N-芐氧羰基-L-纈氨酸的研究較多，國(guó)內(nèi)對(duì)其合成的報(bào)道不多。李艷萍、李卓榮等在2005年中國(guó)抗生素雜志上發(fā)表的抗病毒藥物纈更昔洛韋的合成研究提到的用過(guò)量的氯甲酸芐酯和L-纈氨酸在堿性條件下反應(yīng)，可以得到94％收率的N-芐氧羰基-L-纈氨酸，但由于氯甲酸芐酯的過(guò)量太多,成本高,并且后處理時(shí)產(chǎn)生大量的芐醇,處理困難,不適用生產(chǎn)。

劉巧云在2007年發(fā)表的文章N-芐氧羰基-L-纈氨酸的合成中改進(jìn)了工藝，但收率還是偏低，成本偏高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種高純度高收率的N-芐氧羰基-L-纈氨酸的合成方法線，使生產(chǎn)成本更低。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種制備N-芐氧羰基-L-纈氨酸的方法，步驟為：A、將纈氨酸加入水中，滴加氯甲酸芐酯和飽和碳酸鉀溶液，在-5～5℃，控制pH值為1.0～3.0，反應(yīng)3～8小時(shí)得到含N-芐氧羰基-L-纈氨酸的水溶液，本步驟中，飽和碳酸鉀即起到催化劑的作用，又作為縛酸劑，起到調(diào)節(jié)pH值的作用。B、將步驟A的水溶液用萃取溶劑萃取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮除去溶劑，用乙酸乙酯溶解，最后用結(jié)晶溶劑結(jié)晶得到產(chǎn)品。

進(jìn)一步：在上述制備方法中，所述的步驟A通過(guò)滴加碳酸鉀控制pH值為1.0～3.0。反應(yīng)過(guò)程中，不斷消耗碳酸鉀，所以需要不斷滴加碳酸鉀。

所述步驟A中水和纈氨酸的摩爾比例為15～40:1,纈氨酸和氯甲酸芐酯的摩爾比例為1:1.01～1.3。優(yōu)選的：所述步驟A中水和纈氨酸的摩爾比例為25～35:1；纈氨酸和氯甲酸芐酯的摩爾比例為1:1.01～1.05。優(yōu)選的所述步驟A反應(yīng)的溫度為0～2℃，反應(yīng)pH為1.5～2.0。

所述步驟B的萃取溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈中的至少一種。考慮無(wú)毒性且容易回收的萃取溶劑，所述步驟B優(yōu)選的萃取溶劑是二氯甲烷。所述的結(jié)晶溶劑是石油醚、甲苯、乙醚中的至少一種。所述步驟B反應(yīng)結(jié)束后，開(kāi)始用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷，后用無(wú)水硫酸鈉干燥，再濃縮去除二氯甲烷，得到粘稠狀物體，為N-芐氧羰基-L-纈氨酸，加入少量乙酸乙酯溶解產(chǎn)品，再用石油醚結(jié)晶得到N-芐氧羰基-L-纈氨酸成品，收率99％，最后用高效液相法檢測(cè)其純度達(dá)99.5％。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明N-芐氧羰基-L-纈氨酸的方法，尤其是步驟A、將纈氨酸加入水中，滴加氯甲酸芐酯和飽和碳酸鉀溶液，在-5～5℃，控制pH值為1.0～3.0，反應(yīng)3～8小時(shí)得到含N-芐氧羰基-L-纈氨酸的水溶液，本步驟中，飽和碳酸鉀即起到催化劑的作用，又作為縛酸劑，起到調(diào)節(jié)pH值的作用。即與現(xiàn)有技術(shù)相比，最大不同在于本發(fā)明是在酸性條件下進(jìn)行反應(yīng)，用飽和碳酸鉀溶液控制pH，使反應(yīng)更平穩(wěn)，產(chǎn)品收率99％以上，純度達(dá)到99.5％，可以直接用于其他任何制品的下一步反應(yīng)。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明實(shí)例的合成方法是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下有關(guān)N-芐氧羰基-L-纈氨酸合成方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。

對(duì)比例1