[發明專利]聚磷酸酯-聚己內酯納米藥物載體及其應用

在審

• 申請號: 201810587964.9
• 申請日: 2018-06-08
• 公開（公告）號: CN108727597A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 王育才;朱艷華;劉洪亮;趙陽陽;史寧
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學;山東良福制藥有限公司
• 主分類號: C08G79/04
• 分類號: C08G79/04;C08G63/08;A61K9/51;A61K47/34;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 單驍越

本發明提供一種由聚磷酸酯和聚ε?己內酯組成的二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物由下式表示，其中聚ε?己內酯嵌段的聚合度x為15?186，聚磷酸酯嵌段的聚合度y為7?200。本發明還提供由所述共聚物組裝形成的納米顆粒，所述納米顆粒作為藥物載體的用途，包含所述納米顆粒的藥物遞送系統，以及所述共聚物和納米顆粒的制備方法。

技術領域

本發明屬于基于生物醫用高分子材料的藥物輸運領域，主要涉及一類由脂肪族聚酯、聚磷酸酯合成的嵌段共聚物，以及由此類嵌段共聚物在水溶液中形成的納米顆粒，以及該聚合物及納米顆粒為基礎的納米藥物載體。該納米載體具有良好的生物相容性和可降解性，主要適用于體內藥物輸送，也可用于基因轉染載體、生物造影劑的開發等其它領域。

背景技術

惡性腫瘤的發病率和死亡率逐年上升，已經成為我國居民死亡的重要原因，對我國社會和經濟發展危害巨大。傳統化療由于缺乏腫瘤特異性、耐藥等問題，對于常見實體瘤一般僅能達到20-30％的有效率；并且對人體正常組織有毒副作用。高分子納米藥物遞送系統可以保護藥物分子，增加藥物體內穩定性，延長藥物血液半衰期，能夠將化療藥物高效輸送至腫瘤病灶部位，提高藥物在腫瘤部位的富集，減少了正常部位的藥物濃度，提高了藥物的療效。這些優勢使得納米載體藥物在腫瘤治療中突顯出極大的應用潛力。

生物可降解高分子在藥物輸運中具有很好的應用前景，原因是生物可降解高分子可以在生物體內降解，其降解產物或被排出體外，或參與生命體代謝，從而可以減少副作用。合成生物可降解高分子包括聚己內酯、聚酸酐等在內的大量可降解高分子，這些高分子在藥物輸運、基因傳遞、細胞培養和組織工程等生物醫用領域獲得了廣泛的應用。聚磷酸酯是一類由磷酸酯鍵連接主鏈結構單元的可降解高分子材料，最早用作阻燃材料，聚磷酸酯具有很好的親水性，可作為納米顆粒的親水殼層，延長顆粒的體內循環。如上海藥物所李亞平研究員等采用聚磷酸酯-聚己內酯嵌段聚合物作為藥物輸送載體，揭示了聚磷酸酯單獨形成親水殼時對納米顆粒的體內循環存在促進作用。聚磷酸酯類材料豐富的可控合成方法和多變的結構能夠滿足納米載體親水殼層特性調控的需求，具有明顯的優勢。

發明內容

本發明提供了一種聚磷酸酯-聚已內酯嵌段共聚物，由所述共聚物形成的納米顆粒及其制備方法，系統研究了所述納米顆粒的體內命運以及載藥納米顆粒在腫瘤治療中的運用。

本發明提供制備本發明的嵌段共聚物的方法，其包括用甲苯做溶劑，合成聚己內酯(PCL)；在溶劑苯、二氯甲烷、四氫呋喃中，制備MEP；四氫呋喃為溶劑，以PCL-OH為大分子引發劑，異辛酸亞錫為催化劑，通過環狀磷酸酯單體的開環聚合反應聚合得到PCL-b-PMEP嵌段共聚物。

本發明提供的聚磷酸酯-聚己內酯兩嵌段共聚物可以自組裝形成納米顆粒，這種納米顆粒的粒徑在40nm左右，表面電荷在-14mV左右。該納米顆粒能夠有效地包載藥物(如多西紫杉醇)以形成穩定的納米藥物，將藥物高效輸送至腫瘤部位，并取得了良好的腫瘤治療效果。

本發明得到了一種聚磷酸酯-聚已內酯嵌段共聚物，使用的聚合反應條件溫和，原料易得，反應后純化過程簡便；該類聚合物組裝形成納米顆粒后，能夠實現體內長循環和腫瘤組織富集，可用于化療藥物的包載及其體內輸送，并且有效抑制腫瘤的增長。該納米顆粒在輸送化療藥物用于腫瘤治療中具有良好的應用前景。

本發明的合成方法的優勢在于，反應得到很好的控制，分散度更低，可以很好的控制疏水嵌段和親水嵌段的長度，達到顆粒最后的穩定。