[發明專利]青藤堿衍生物、其鹽類及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810587659.X
• 申請日: 2018-06-08
• 公開（公告）號: CN108863932B
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: 姜云云;李修政;葉光明;趙慶杰
• 申請（專利權）人: 無錫市太湖醫院
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28;A61P29/00;A61P11/06;A61P19/02;A61P1/00
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理有限公司 11369
• 代理人: 史霞

本發明提供了一種青藤堿衍生物，其結構式如下：所述R為苯環取代物，苯環上的取代基為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、正戊基、環戊基、正己基、環己基、醚、酯、酰胺、鹵素中的一種或兩種，當取代基為兩個時，兩個取代基可位于于苯環的鄰、間、對位。本發明的青藤堿衍生物對NFκB抑制活性要明顯優于青藤堿的抑制活性，而NFκB的過度激活會引起一系列的疾病，如哮喘、類風濕性關節炎、腸炎等，青藤堿衍生物對NFκB具有良好的抑制活性，可成為防治這些疾病的有效藥物，且藥用效果優于青藤堿。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種青藤堿衍生物、其鹽類及其制備方法和用途。

背景技術

青藤堿(Sinomenine)為防己科植物青風藤和毛青藤干燥藤莖中提取的嗎啡烷類生物 堿，它由部分飽和的菲核及乙胺橋構成，結構與嗎啡相似。青風藤在我國已有很久的歷史， 在古書如《本草綱目》等上均有記載，而它的藥用成分青藤堿是被Ishiwari等人首次發現， 我國發現青藤堿是在上個世紀60年代，由朱任宏學者在研究發現。

青藤堿具有廣泛的藥理作用，但是由于青藤堿的生物半衰期較短、藥用劑量大、起效 緩慢等缺點，所以對于青藤堿衍生物的設計、合成，繼而從中尋找新一代較高療效，較低毒副作用的化合物意義重大。

發明內容

本發明的一個目的是解決上述問題，并提供至少后面將說明的優點。

本發明還有一個目的是提供一種青藤堿衍生物，其對NFκB抑制活性要明顯優于青藤堿的抑制活性，而NFκB的過度激活會引起一系列的疾病，如哮喘、類風濕性關節炎、 腸炎等，而青藤堿衍生物對NFκB具有良好的抑制活性，可成為防治這些疾病的有效藥 物，且藥用效果優于青藤堿。

為了實現根據本發明的這些目的和其它優點，提供了一種青藤堿衍生物，所述青藤堿 衍生物的結構式如下：

所述R為苯環取代物，苯環上的取代基為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、正戊基、環戊基、正己基、環己基、醚、酯、酰胺、鹵素中的一種或兩 種，當取代基為兩個時，兩個取代基可位于苯環的鄰、間、對位。

優選的是，所述的青藤堿衍生物，所述R為雜環取代物，所述雜環為五元雜環或六元 雜環，所述雜環上的取代基的為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異 丁基、正戊基、環戊基、正己基、環己基、醚、酯、酰胺、鹵素中的一種或兩種，當取代 基為兩個時，兩個取代基可位于雜環的鄰、間、對位。

優選的是，所述的青藤堿衍生物，所述五元雜環為呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、異惡唑、惡唑、四氫吡咯中的一種；所述六元環為哌啶、哌嗪、嗎啉、吡啶、嘧啶、噠嗪 中的一種。

優選的是，所述的青藤堿衍生物，所述R為萘環取代物，所述萘環上取代基選自氫、鹵素、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、羰基、丙氧基或異 丙氧基中的一種。

優選的是，所述的青藤堿衍生物，鹵素為氟。

本發明還提供了一種青藤堿衍生物的鹽類，所述鹽類包括：鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫 鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽。

本發明還提供了一種的青藤堿衍生物的制備方法，包括以下步驟：

S1、將青藤堿、NBS溶解于氯仿中攪拌，萃取，將有機層濃縮，柱層析后得到中間 產物，中間產物的結構式為：