[發(fā)明專利]一類嘧啶類化合物及其作為TRPV2抑制劑的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810587269.2
• 申請日: 2018-06-06
• 公開（公告）號: CN110563709B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李揚;陽懷宇;蔣華良;黃蔚;程曦;周斌;柴豪
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所;華東師范大學(xué)
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D239/38;C07D409/12;C07D409/14;C07D405/14;A61K31/506;A61K31/5377;A61K31/505;A61P9/10;A61P3/10;A61P35/00;A23L33/00
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;徐迅

本發(fā)明公開了一類嘧啶類化合物及其作為TRPV2抑制劑的用途，該類化合物的結(jié)構(gòu)如通式I所示。本發(fā)明的嘧啶類化合物，具有較佳的TRPV2抑制作用，能夠用作TRPV2抑制劑，預(yù)防和/或治療心肌病、前列腺癌或糖尿病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類嘧啶類化合物及其作為TRPV2抑制劑的用途。

背景技術(shù)

心血管病是全球范圍內(nèi)致殘、致死率最高的疾病之一。其中，心肌病是引發(fā)心衰死亡的重要原因。由于心肌病往往病因不明，故缺乏特殊治療方法。早期以減少心臟負(fù)荷、減輕癥狀的保守治療為主。晚期出現(xiàn)心力衰竭癥狀，則采取一般心衰的治療方式。常用藥物包括強(qiáng)心類藥物洋地黃制劑和β-受體阻滯劑等。如果病人經(jīng)歷嚴(yán)重心衰，則必須進(jìn)行心臟移植。心肌病亟需有針對性的藥物與治療手段。

TRPV2(Transient Receptor Potential Vanilloid 2)通道是一種非選擇性陽離子通道。近年來研究發(fā)現(xiàn)，TRPV2通道參與心肌細(xì)胞機(jī)械拉伸的響應(yīng)過程，協(xié)助維持心臟的結(jié)構(gòu)與功能。在杜氏肌營養(yǎng)不良癥相關(guān)病理過程中，細(xì)胞膜發(fā)生機(jī)械拉伸刺激TRPV2通道開放，導(dǎo)致鈣離子流入心肌細(xì)胞，引發(fā)擴(kuò)張性心肌病。通過使用抑制劑阻塞TRPV2通道，能夠顯著抑制擴(kuò)張性心肌病的發(fā)展。因此，TRPV2通道是治療心肌病的重要藥物靶標(biāo)。靶向TRPV2通道的小分子抑制劑可被用于心肌病等心血管疾病的預(yù)防與治療。

前列腺癌是近年來常見的男性惡性腫瘤之一，病因尚不十分清楚，可能與環(huán)境因素、生活方式、遺傳因素相關(guān)，目前研究表明，雄激素在其發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。抗雄激素治療等去勢療法對于雄激素受體陽性前列腺癌具有較好的治療效果，然而隨著長期治療后，大多數(shù)前列腺癌會發(fā)展成去勢抵抗性前列腺癌。由于現(xiàn)在尚無有效的治療方法，一旦轉(zhuǎn)成去勢抵抗前性列腺癌則患者的存活期通常僅為1-2年。近幾年來，針對去勢抵抗性前列腺癌的治療藥物層出不窮，其中部分藥物獲得了較好的治療效果，盡管如此，目前的藥物仍只能以月為單位短期延緩疾病的進(jìn)程，無法做到長期有效的防治前列腺癌。多西紫杉醇是治療去勢抵抗前列腺癌的一線化療藥物，但是大多數(shù)患者最終都會對其產(chǎn)生耐藥性。新型的內(nèi)分泌藥物恩雜魯胺用于治療多西紫杉醇化療失敗后的去勢抵抗前列腺癌的患者，但后者同樣存在耐藥性。因此，研究新型抗前列腺癌藥顯得尤為重要，而新型藥物靶點的選擇是抗前列腺癌藥物研究的關(guān)鍵。

研究表明，TRPV2通道在前列腺癌細(xì)胞中也具有高表達(dá)。TRPV2開放導(dǎo)致的鈣離子釋放能夠刺激前列腺癌細(xì)胞的擴(kuò)增與轉(zhuǎn)移。使用siRNA靜息TRPV2通道，能夠減少癌細(xì)胞增長，降低前列腺腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。因此，TRPV2通道也是新型抗前列腺癌的靶點。靶向TRPV2通道的抑制劑可用于研發(fā)有效的抗前列腺癌藥物。

糖尿病是現(xiàn)代社會最常見的嚴(yán)重疾病之一，分為兩種，一種產(chǎn)生是由于胰腺無法分泌足夠的胰島素導(dǎo)致體內(nèi)血糖含量過高的1型糖尿病，一種是體內(nèi)胰島素?zé)o法發(fā)揮降糖效果的2型糖尿病。研究表明，TRPV2通道在胰腺細(xì)胞中表達(dá)，參與胰島素的分泌。使用多種抑制劑和基因敲除的手段，Kojima研究小組發(fā)現(xiàn)TRPV2通道參與胰島素分泌的正反饋過程。TRPV2通道的開放能夠刺激胰島素分泌，促進(jìn)細(xì)胞成長；另一方面，胰島素信號的釋放又能夠引發(fā)TRPV2在細(xì)胞中的遷移。因此，TRPV2通道也是治療糖尿病的潛在藥物靶標(biāo)。靶向TRPV2通道的抑制劑可被用于提高機(jī)體內(nèi)的胰島素水平，發(fā)揮治療糖尿病的效果。

鑒于TRPV2通道能夠作為治療心肌病、前列腺癌和糖尿病的藥物靶標(biāo)，尚需對其抑制劑進(jìn)行深入研發(fā)，以滿足臨床需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有較好的TRPV2的抑制活性的嘧啶衍生物。

本發(fā)明的第一方面，提供通式I化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物、溶劑化物、氘代物或其立體異構(gòu)體，

其中，