[發明專利]NL-101多晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201810584763.3
• 申請日: 2018-08-03
• 公開（公告）號: CN109516957A
• 公開（公告）日: 2019-03-26
• 發明（設計）人: 蔡劍;王樹龍;葛求富;何永富;方靜芽;徐偉良;劉昕雨
• 申請（專利權）人: 杭州梯諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D235/16
• 分類號: C07D235/16;A61K31/4184;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
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本發明描述了NL?101(即7?[5?[雙(2?氯乙基)氨基]?1?甲基?1H?苯并咪唑?2?基]?N?羥基庚酰胺)的A、B、C三種結晶體和制備方法。三種晶體在制藥和精制時的應用。

技術領域

本發明涉及NL-101(即7-[5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基]-N-羥基庚酰1)的多個結晶體及其制備方法。

背景技術

目前，組蛋白去乙酰化酶抑制劑的設計呈現多靶點趨勢，即一個單一的藥物分子兼具抑制組蛋白去乙酰化酶的活性和其它某一種酶或靶點的抑制活性。這種單一分子的多靶點藥物相比較聯合給藥具有優勢，包括可以有效克服各個藥物組分存在不同溶解性、不同藥代動力學參數等問題(Meunier,B.Acc.Chem. Res.2008,41,69.；Tsogoeva,S.B.Mini-Rev.Med.Chem.2010,10,773.)。

Vorinostat(SAHA)是默克公司開發的世界上第一個抑制組蛋白脫乙酰基酶(his-tone deacetylase；HDAC)的新型抗癌藥物，該藥于2006年10月6 日獲得美國FDA批準上市，用于治療T淋巴細胞瘤，該藥是作為罕見病藥品被 FDA批準的。Vorinostat(Ⅲ)的化學式為C14H20N2O3，CA登錄號為 149647-78-9，化學結構為：

組蛋白去乙酰化酶晶體的主要結構特點包括：酶的活性部位呈口袋形狀，且活性中心鋅離子在約11深的“口袋”底部，“口袋”的最窄處僅7.5(Finnin, M.S.；Donigian,J.R.；Cohen,A.；et al.Nature 1999,401,188.)。根據上述結構特點，對市場現有的抗癌藥物苯達莫司汀(化學式為C15H19Cl2N3O2，一種雙功能基烷化劑，具有抗腫瘤和殺細胞作用)進行結構修飾，延長其末端的羧基鏈并改造成異羥肟酸結構，使其既保留苯達莫斯汀的藥效團，具有DNA烷基化作用，又恰好能抑制組蛋白去乙酰化酶的活性(Chen,Y.；Chen,Y.W.O.Patent 2010/085377,2010.)。實驗結果顯示，結構修飾所得化合物為7-[5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-N-羥基庚酰胺(Ⅰ)(即NL-101)與已上市組蛋白去乙酰化酶抑制劑vorinostat(Ⅲ)具有相媲美的組蛋白去乙酰化酶抑制活性，其對癌細胞的體外抑制效果比苯達莫斯汀(Ⅱ)要好幾十至上百倍。

對苯達莫斯汀(Ⅱ)的結構修飾如下所示：

公開號為WO 2010085377、發明名稱為“Hydroxamic Acid Derivatives”的專利公開了一種NL-101的合成方法，合成步驟如下所示：①將2,4-二硝基氯苯甲胺化，②胺化后得到的N-甲基-2,4-二硝基用鈀碳還原為2-氨基-4-硝基-N-甲基苯胺，③還原產物與辛二酸酐反應得到8-(2-甲氨基-5-硝基苯基)氨基-8-氧代辛酸，④再用鈀碳加氫還原硝基并環合得(1-甲基-2-辛酸-5-氨基)-1H-苯并咪唑，⑤ (1-甲基-2-辛酸-5-氨基)-1H-苯并咪唑的氨基部分再與環氧乙烷反應，并經二氯亞砜氯代，得到含氮芥結構的[1-甲基-2-(8'-辛酸)-5-N,N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，⑥[1-甲基-2-(8'-辛酸)-5-N,N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的羧基部分與氯甲酸乙酯反應，⑦再與羥胺反應則得到NL-101(Ⅰ)。