[發(fā)明專(zhuān)利]一種含有硼酯單元聚合物的抗體偶聯(lián)物及其構(gòu)建方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810584717.3
• 申請(qǐng)日: 2018-06-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108721642B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 汪長(zhǎng)春;萬(wàn)家勛;李永婧
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/68
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/68;A61K47/69
• 代理公司: 上海正旦專(zhuān)利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;陸尤

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種含有硼酯單元聚合物的抗體偶聯(lián)物及其構(gòu)建方法。本發(fā)明通過(guò)聚合物載體上2?(羥甲基)苯硼酸環(huán)狀單酯單元與抗體Y形下端可結(jié)晶段上糖鏈的鄰二醇基團(tuán)反應(yīng)，在室溫、中性pH條件下形成五元硼酯環(huán)，將帶有2?(羥甲基)苯硼酸環(huán)狀單酯單元的聚合物及其衍生物與抗體偶聯(lián)。本發(fā)明得到的抗體偶聯(lián)物能最大程度地保留抗體的完整性和抗體Y形上臂抗原結(jié)合片段的識(shí)別功能；通過(guò)選擇合適的帶有2?(羥甲基)苯硼酸環(huán)狀單酯單元的聚合物及其衍生物與不同藥物或藥物載體結(jié)合，再與不同抗體偶聯(lián)，能達(dá)到對(duì)不同類(lèi)型癌癥針對(duì)性治療的目的。鑒于優(yōu)異的生物相容性和腫瘤靶向效果，以及針對(duì)不同類(lèi)型癌癥的普適性，這種抗體偶聯(lián)物在臨床應(yīng)用中具有廣闊的發(fā)展前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)抗體偶聯(lián)物及其制備方法。

背景技術(shù)

傳統(tǒng)化療選擇性差，帶來(lái)的副作用嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡，因此要在減少化療藥物全身毒性的同時(shí)增強(qiáng)對(duì)腫瘤的作用效果，靶向治療就是實(shí)現(xiàn)這一目的的方法之一。相對(duì)于正常組織細(xì)胞，癌細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)不同抗原，利用某種抗原對(duì)應(yīng)的抗體將治療制劑特異性導(dǎo)向癌細(xì)胞，是靶向治療領(lǐng)域的一個(gè)研究方向。抗體上識(shí)別抗原的部位是抗原結(jié)合片段（Fab，fragment of antigen binding），當(dāng)抗體正確取向時(shí)才能結(jié)合抗原，否則抗體-抗原結(jié)合率會(huì)顯著降低，無(wú)法達(dá)到有效的靶向治療效果，這也是抗體靶向治療方法未成為臨床常規(guī)治療方法的一個(gè)重要原因。而將化療藥物與抗體結(jié)合形成抗體-藥物偶聯(lián)物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）雖然可以一定程度上解決抗體取向問(wèn)題，但這些偶聯(lián)技術(shù)仍然存在以下問(wèn)題：（1）制備過(guò)程繁瑣，抗體制備過(guò)程中存在變性的可能，導(dǎo)致靶向功能的喪失；（2）所得抗體-藥物偶聯(lián)物中，藥物/抗體比例不均勻，未偶聯(lián)或偶聯(lián)較少藥物的偶聯(lián)物藥效較低，會(huì)與有效偶聯(lián)的產(chǎn)物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合癌細(xì)胞表面抗原，降低治療效果；（3）無(wú)法根據(jù)不同類(lèi)型的癌細(xì)胞靈活調(diào)整抗體或者藥物種類(lèi)，普適性較差。

針對(duì)這些問(wèn)題，設(shè)計(jì)一種簡(jiǎn)單、高效、溫和、組分易于調(diào)節(jié)的抗體偶聯(lián)方法，對(duì)臨床癌癥治療具有積極的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種任意抗體-治療制劑偶聯(lián)物及其簡(jiǎn)單高效的制備方法。

本發(fā)明提供的構(gòu)建任意抗體-治療制劑偶聯(lián)物（簡(jiǎn)稱(chēng)抗體-治療制劑偶聯(lián)物）的方法，是通過(guò)聚合物載體上2-(羥甲基)苯硼酸環(huán)狀單酯單元與抗體Y形下端可結(jié)晶段（Fc，fragment crystallizable）上糖鏈的鄰二醇基團(tuán)反應(yīng)，在室溫、中性pH條件下形成五元硼酯環(huán)，將帶有2-(羥甲基)苯硼酸環(huán)狀單酯單元的聚合物及其衍生物與抗體偶聯(lián)，制備得到靶向性抗體偶聯(lián)物。

本發(fā)明中，所用抗體為糖基化蛋白，與抗體偶聯(lián)的是帶有未反應(yīng)2-(羥甲基)苯硼酸環(huán)狀單酯單元的藥物或藥物載體。

本發(fā)明中，2-(羥甲基)苯硼酸環(huán)狀單酯單元與抗體反應(yīng)的投料摩爾比為1：（1~40），優(yōu)選1：（5~20）。

本發(fā)明中，偶聯(lián)物構(gòu)建的反應(yīng)始于抗體與偶聯(lián)對(duì)象的混合，反應(yīng)溫度為0~40℃，反應(yīng)環(huán)境為中性水性溶液，反應(yīng)時(shí)間小于10分鐘。

本發(fā)明中，所述藥物載體為可與2-(羥甲基)苯硼酸環(huán)狀單酯反應(yīng)的生物醫(yī)用高分子（聚合物）及其納米粒子，其中聚合物可以是一種或兩種及兩種以上不同組合，和其中一種或兩種及兩種以上不同組合負(fù)載藥物后的產(chǎn)物。

本發(fā)明中，所述藥物包括抗癌藥物、癌癥輔助性治療藥物、成像診斷分子。

本發(fā)明中，2-(羥甲基)苯硼酸環(huán)狀單酯（衍生物）結(jié)構(gòu)式為：

其中，R基為與苯環(huán)任意位點(diǎn)相連的任意基團(tuán)，R基數(shù)量，最少為0個(gè)，最多為4個(gè)。