[發(fā)明專利]Wnt信號(hào)通路抑制劑在治療LGR5陽性癌癥中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810580029.X
• 申請(qǐng)日: 2018-06-07
• 公開（公告）號(hào): CN108685923A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐宇虹;李沖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州源生醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/501
• 分類號(hào): A61K31/501;A61K31/497;A61K31/444;A61K31/496;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京金思港知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11349
• 代理人: 邵毓琴;李晶

本文公開了Wnt信號(hào)通路抑制劑在制備用于治療受治者體內(nèi)特征為LGR5陽性的癌癥的藥物中的應(yīng)用。本文中所述的Wnt信號(hào)通路抑制劑可以有效抑制腸腫瘤和胃腫瘤的生長，顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的抗腸腫瘤和抗胃腫瘤作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本文公開的內(nèi)容涉及作為Wnt信號(hào)通路抑制劑的化合物，具體而言，本文公開的內(nèi)容涉及該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療受治者體內(nèi)特征為LGR5陽性的癌癥方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

WNT信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)成體動(dòng)物的胚胎發(fā)育和成體穩(wěn)態(tài)具有至關(guān)重要的作用。WNT通路總體上由調(diào)節(jié)下列三個(gè)過程的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成：1、WNT蛋白的產(chǎn)生和分泌；2、WNT與細(xì)胞受體的結(jié)合；以及，3、細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)由相互作用觸發(fā)的生物化學(xué)反應(yīng)(Mikels和Nusse，2006；MacDonald，2009；Moon，2005)。

通過WNT蛋白與細(xì)胞表面共受體卷曲蛋白(Frizzled)LRP5/6的結(jié)合而觸發(fā)的經(jīng)典WNT通路導(dǎo)致到達(dá)細(xì)胞核的β-鏈蛋白的量發(fā)生改變，在細(xì)胞核中，β-鏈蛋白和TCF/LEF家族轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生相互作用，從而促進(jìn)特定基因的轉(zhuǎn)錄。

由一系列不同的細(xì)胞內(nèi)蛋白傳導(dǎo)的非經(jīng)典WNT通路控制昆蟲體內(nèi)平面細(xì)胞極性以及諸如脊椎動(dòng)物體內(nèi)原腸胚形成之類的若干種過程。

本領(lǐng)域已知WNT信號(hào)傳導(dǎo)在控制胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞的多能性和分化方面發(fā)揮作用(Nusse，2008)。舉例來說，在原腸胚形成的過程中，原條的形成與類胚體內(nèi)局部WNT活化有關(guān)(Ten Berge，2008)。從胚胎干細(xì)胞或iPS細(xì)胞中衍生諸如心臟細(xì)胞、胰腺β細(xì)胞，多巴胺神經(jīng)元和肝細(xì)胞之類的多種類型的細(xì)胞都受到WNT調(diào)控的影響(Yang，2008；D’Amour，2006；Inestrosa和Arenas，2010；Sullivan，2010)。WNT通路在諸如骨形成和軟骨形成之類的骨骼組織的發(fā)育中發(fā)揮非常重要的作用(Hoeppner，2009；Chun，2008)。WNT信號(hào)傳導(dǎo)還與成體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元再生有關(guān)(Lie，2005)。

WNT通路活性的改變可引發(fā)許多疾病。例如，經(jīng)典WNT通路的超活化可導(dǎo)致異常細(xì)胞生長(Reya和Clevers，2005)。最值得關(guān)注的是，90％的結(jié)腸直腸癌是由腺瘤性結(jié)腸息肉(APC)基因的缺失引起的，所述腺瘤性結(jié)腸息肉(APC)是WNT/β-鏈蛋白通路的抑制因子。WNT蛋白的表達(dá)提高和通常抑制WNT蛋白功能的細(xì)胞外抑制劑的缺失可引發(fā)WNT-依賴性腫瘤。另一方面，非經(jīng)典WNT通路也表現(xiàn)出在一些癌癥的發(fā)展過程中發(fā)揮作用(Camilli和Weeraratna，2010)。最新的研究成果也顯示W(wǎng)NT信號(hào)傳導(dǎo)還涉及癌癥干細(xì)胞(Takahashi-Yanaga和Kahn，2010)。