[發(fā)明專利]生產(chǎn)環(huán)狀十一氨基酸肽的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810575515.2
• 申請日: 2013-05-08
• 公開（公告）號: CN108715606A
• 公開（公告）日: 2018-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: F·高魯;B·李斯
• 申請（專利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;C07K7/06;C07K1/107;C07K1/12
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀

本發(fā)明涉及可用于生產(chǎn)環(huán)狀十一氨基酸肽(例如阿拉泊韋(Alisporivir)，一種非免疫抑制性環(huán)孢菌素A衍生物)的方法及中間體。將環(huán)孢菌素在丁烯基?甲基?蘇氨酸側(cè)鏈處?；缓髮ζ溥M(jìn)行開環(huán)反應(yīng)(在肌氨酸和N?甲基?亮氨酸殘基之間開環(huán))。對該線性肽中間體進(jìn)行埃德曼降解(去除N?末端殘基)以生成第二線性十肽中間體，例如，當(dāng)從CsA起始時，該第二線性十肽中間體序列為Val?N(Me)Leu?Ala?Ala?N(Me)Leu?N(Me)Leu?N(Me)Val?N(Me)Bmt?Abu?Sar。

本申請為2013年5月8日提交的、發(fā)明名稱為“生產(chǎn)環(huán)狀十一氨基酸肽的方法”的PCT申請PCT/EP2013/059672的分案申請，所述PCT申請進(jìn)入中國國家階段的日期為2014年11月5日，申請?zhí)枮?01380023760.8。

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明涉及可用于環(huán)孢菌素衍生物的開環(huán)以及隨后用于制備環(huán)狀多肽(更具體地說，是環(huán)狀十一氨基酸肽例如阿拉泊韋(也稱為DEB025、Debio025或Debio))的新方法、新處理步驟和新中間體。

【背景技術(shù)】

本發(fā)明涉及制備環(huán)狀多肽例如環(huán)狀十一氨基酸肽(例如阿拉泊韋)的方法。

如WO 2006/038088所述，阿拉泊韋是一種用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或經(jīng)HCV誘發(fā)的疾病的親環(huán)素(Cyp)抑制劑。而且，WO 2009/042892描述了阿拉泊韋用于治療多發(fā)性硬化癥的方法；WO 2009/098577描述了阿拉泊韋用于治療肌肉萎縮癥的方法；WO2008/084368描述了阿拉泊韋用于治療Ullrich型先天性肌肉萎縮癥的方法。

WO 00/01715描述了阿拉泊韋及其合成法。阿拉泊韋已被分配CAS注冊號254435-95-5。

J.F.Guichoux在“De nouveaux analogues de Cycloposrine A comme agentanti-HIV-1”PhD thesis,Faculte des Sciences de L’Universite de Lausanne,2002中，于WO2006/038088中以及于WO2008/084368中描述了實驗室規(guī)模的阿拉泊韋制備方法。

以下表示的環(huán)狀十一氨基酸肽為式(Ia)的環(huán)狀多肽，其中n＝2。

阿拉泊韋(式I)是一種式(Ib)的環(huán)狀十一氨基酸肽，其中n＝2，aa1為D-MeAla，aa2為EtVal。

通式：

環(huán)-(AXX1-AXX2-AXX3-AXX4-AXX5-AXX6-AXX-7-AXX8-AXX9-AXX10-AXX11)應(yīng)當(dāng)包含來自專利申請WO2010/052559A1中在關(guān)鍵的Sar片段處進(jìn)行分段的實施例。

AXX1＝MeBmt、Bmt、MeLeu、脫氧-MeBmt、甲基氨基辛酸

AXX2＝Abu、Ala、Thr、Val、Nva

AXX3＝Sar

AXX4＝MeLeu、Val

AXX5＝Val、Nva

AXX6＝MeLeu、Leu

AXX7＝Ala、Abu

AXX8＝D-Ala

AXX9＝MeLeu、Leu

AXX10＝MeLeu、Leu

AXX11＝MeVal、Val、D-MeVal，

以及在WO 2010/052559 A1中包含的所有其他組合。