[發明專利]一種方便高效的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法

在審

• 申請號: 201810565489.5
• 申請日: 2018-06-04
• 公開（公告）號: CN108440494A
• 公開（公告）日: 2018-08-24
• 發明（設計）人: 李高楠;楊曉涵;陳光英;閆利平;吳磊;陳星良
• 申請（專利權）人: 海南師范大學
• 主分類號: C07D333/36
• 分類號: C07D333/36
• 代理公司: 常州市權航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發明涉及醫藥化工技術領域，特別涉及一種方便高效的(S)?N?甲酸叔丁酯?3?氨基四氫噻吩的合成方法。本發明提供的(S)?N?甲酸叔丁酯?3?氨基四氫噻吩的合成方法以廉價易得的(R)?2?氨基琥珀酸為原材料，通過酯化、氨基保護、還原、磺化、環合共計五步反應，總收率達86%，具有反應簡單、成本低廉的良好效果。

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，特別涉及一種方便高效的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法。

背景技術

(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩是一種用途廣泛的化工中間體，可以合成多種新型醫藥、農藥、高分子合成助劑的中間體，在醫藥與化工生產均有重要應用。

專利WO2018004290中公開合成了一種新型的抗腫瘤新藥，此新藥是一種吡唑類衍生物,其結構如化合物1所示，其分子結構中含有氨基四氫噻吩的分子片段。

Martin等人在2017年公開合成了一種甾體類抗炎藥，成功應用于炎癥反應與自身免疫性疾病的治療，如哮喘、慢性阻塞性肺病、高燒以及各類過敏性反應等。其結構如化合物2所示，其結構中也含有氨基四氫噻吩的分子片段。(Martin et al Journal of MedicalChemistry,2017,60(20):8591-8605).

隨著科技的進步，許多新的應用領域在不斷開發出來，國內潛在需求量很大。但目前尚未有可靠的合成路線報道。因此，探索發展成本低、操作簡單、轉化率高的生成(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的方法，無論是在基礎研究方面，還是在實際的生產應用方面，均具有重要的研究價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種方便高效的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法，以(R)-2-氨基琥珀酸為主要原料，經過以下五步簡單反應，合成目標產物。

在本發明的第一方面，提供了一種方便高效的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法，其包括以下步驟：

a.(R)-2-氨基琥珀酸與乙醇發生酯化反應，制備得到(R)-2-氨基琥珀酸二乙酯；

b.(R)-2-氨基琥珀酸二乙酯與保護試劑二碳酸二叔丁酯在堿的存在下反應，得到(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯；

c.(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯與硼氫化鈉發生還原反應，得到(R)-(1,4-二羥基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；

d.(R)-(1,4-二羥基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯與甲基磺酰氯發生磺化反應，得到(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸鹽；

e.(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸鹽與硫化鈉發生環合反應得到(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩。

優選的，所述步驟a中使用硫酸作為催化劑。

優選的，所述步驟a中(R)-2-氨基琥珀酸與乙醇的摩爾比為1：5～50；乙醇與硫酸的體積比為1:5～1:10。

優選的，所述步驟b中的堿包括三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸鈉或碳酸鉀中的一種或多種。

優選的，所述步驟b中(R)-2-氨基琥珀酸二乙酯、二碳酸二叔丁酯與堿的摩爾比為1:1～3：2～5；以1,4-二氧六環：H₂O＝2:1～3:1作為溶劑。