[發明專利]一種方便高效的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法在審
| 申請號： | 201810565489.5 | 申請日： | 2018-06-04 |
| 公開（公告）號： | CN108440494A | 公開（公告）日： | 2018-08-24 |
| 發明（設計）人： | 李高楠;楊曉涵;陳光英;閆利平;吳磊;陳星良 | 申請（專利權）人： | 海南師范大學 |
| 主分類號： | C07D333/36 | 分類號： | C07D333/36 |
| 代理公司： | 常州市權航專利代理有限公司 32280 | 代理人： | 黃晶晶 |
| 地址： | 570100 *** | 國省代碼： | 海南;46 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 氨基 甲酸叔丁酯 四氫噻吩 合成 氨基琥珀酸 氨基保護 五步反應 醫藥化工 總收率 環合 磺化 酯化 還原 | ||
1.一種方便高效的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法，其特征在于包括以下步驟：
a.(R)-2-氨基琥珀酸與乙醇發生酯化反應，制備得到(R)-2-氨基琥珀酸二乙酯；
b.(R)-2-氨基琥珀酸二乙酯與保護試劑二碳酸二叔丁酯在堿的存在下反應，得到(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯；
c.(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯與硼氫化鈉發生還原反應，得到(R)-(1,4-二羥基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
d.(R)-(1,4-二羥基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯與甲基磺酰氯發生磺化反應，得到(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸鹽；
e.(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸鹽與硫化鈉發生環合反應得到(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩。
2.如權利要求1所述的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟a中使用硫酸作為催化劑。
3.如權利要求1所述的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟a中(R)-2-氨基琥珀酸與乙醇的摩爾比為1：5～50；乙醇與硫酸的體積比為1:5～1:10。
4.如權利要求1所述的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟b中的堿包括三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸鈉或碳酸鉀中的一種或多種。
5.如權利要求1所述的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟b中(R)-2-氨基琥珀酸二乙酯、二碳酸二叔丁酯與堿的摩爾比為1:1～3：2～5；以1,4-二氧六環：H2O＝2:1～3:1作為溶劑。
6.如權利要求4或5所述的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟所述步驟b中反應完成后，除去溶劑并加入檸檬酸水溶液直至pH＝2，用甲基叔丁基醚萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌、干燥、減壓濃縮，得到(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯。
7.如權利要求1所述的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟c中(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯與硼氫化鈉的摩爾比為1:1～2。
8.如權利要求1所述的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟d中(R)-(1,4-二羥基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯與甲基磺酰氯的摩爾比為1:3～4。
9.如權利要求1所述的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟e中(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸鹽與硫化鈉的摩爾比為1:2～3。
10.如權利要求1所述的(S)-N-甲酸叔丁酯-3-氨基四氫噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟e中反應溫度為60～100℃。
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