[發明專利]3R-吲哚甲基-6R-氨基酸修飾的2,5-二酮哌嗪,其合成,活性和應用

有效

• 申請號: 201810561803.2
• 申請日: 2018-06-04
• 公開（公告）號: CN110551108B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 趙明;張筱宜;彭師奇;宋越
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61P35/04
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了下式的3R?(吲哚?3?甲基)?6R?[4?Lys(AA)?氨基正丁基]?2,5?二酮哌嗪(式中AA為L?Ala殘基,L?Ile殘基,L?Leu殘基,L?Met殘基,L?Pro殘基,L?Val殘基),公開了它們的制備方法,公開了它們的抗腫瘤轉移活性,因而本發明公開了它們在制備抗腫瘤轉移藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪,涉及它們的制備方法以及它們的抗腫瘤轉移活性，因而本發明涉及它們在制備抗腫瘤轉移藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

腫瘤嚴重威脅人類的健康。除了自身對腫瘤患者的預后惡劣之外，腫瘤并發的轉移進一步惡化患者的預后。例如，超過90％以上腫瘤患者都是死于轉移。由于現有抗腫瘤藥物沒有抗腫瘤轉移作用，所以腫瘤化療的臨床療效不理想。發明抗腫瘤轉移的藥物是臨床的迫切需求。此前，發明人曾公開S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四種構型的的二酮哌嗪在0.5μM濃度可抑制HCCLM3(高轉移人肝癌細胞)遷移和侵襲。后來發明人又公開R,R-構型的二酮哌嗪在最低有效劑量為5μmol/kg/天的劑量時可抑制C57BL/6小鼠的腫瘤向肺轉移。為了降低最低有效劑量，發明人對R,R-構型的二酮哌嗪的丁氨基展開了各種修飾。經過3年探索，發現用L-Ala,L-Ile,L-Leu,L-Met,L-Pro和L-Val酰化側鏈氨基的L-Lys酰化R,R-構型的二酮哌嗪的4-氨基正丁基可使抗腫瘤轉移的最低有效劑量降至0.5μmol/kg/天。最低有效劑量降低10倍表明，這種結構修飾有突出的技術效果。根據這些發現，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪，AA為L-Ala殘基,L-Ile殘基,L-Leu殘基,L-Met殘基,L-Pro殘基,L-Val殘基。

本發明的第二個內容是提供3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(式中AA為L-Ala殘基,L-Ile殘基,L-Leu殘基,L-Met殘基,L-Pro殘基,L-Val殘基)的合成方法，該方法包括：

(1)D-Boc-Lys(Cbz)與D-Trp-OBzl偶聯得D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(2)D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在濃度為4N的氯化氫/乙酸乙酯溶液中脫除Boc保護基得D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在含5％碳酸氫鈉水溶液的乙酸乙酯中環合生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-芐氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)；

(4)1催化氫解脫芐氧羰基得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)；

(5)2與L-Boc-Lys(Cbz)偶聯得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Cbz)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(3)；

(6)3催化氫解脫除芐氧羰基得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-Boc-Lys-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(4)；

(7)4與Boc-AA(AA為L-Ala殘基,L-Ile殘基,L-Leu殘基,L-Met殘基,L-Pro殘基,L-Val殘基)偶聯得化合物3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Boc-AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(5a-f)；

(8)5a-f在濃度為4N的氯化氫/乙酸乙酯試劑中脫除Boc保護基得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(6a-f)。