[發(fā)明專利]氨基酸修飾的S,R-七環(huán)醛,其合成,活性及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810561661.X
• 申請日: 2018-06-04
• 公開（公告）號: CN110551126B
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發(fā)明（設計）人: 趙明;桂琳;蔣雪云;彭師奇;康繼勇
• 申請（專利權）人: 首都醫(yī)科大學
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發(fā)明公開了S,R?七環(huán)醛?AA(AA表示:L?Ala殘基、L?Phe殘基、L?Ile殘基、L?Leu殘基、L?Trp殘基、L?Cys殘基、L?Asp殘基、L?Pyr殘基、Gly殘基、L?His殘基、L?Lys殘基、L?Met殘基、L?Asn殘基、L?Pro殘基、L?Gln殘基、L?Arg殘基、L?Ser殘基、L?Thr殘基、L?Val殘基、L?Tyr殘基)，公開了它的制備方法,公開了它的抗靜脈血栓活性。因而本發(fā)明公開了它在制備抗靜脈血栓藥物中的應用。

技術領域

本發(fā)明涉及(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[乙基-AA]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，涉及它的制備方法，涉及它的抗靜脈血栓活性。因而本發(fā)明涉及它們在制備抗靜脈血栓藥物中的應用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域。

背景技術

靜脈血栓已成為當下發(fā)病率高和死亡率高的疾病。其中靜脈血栓癥主要包括深靜脈血栓和肺栓塞。深靜脈血栓和肺栓塞發(fā)病的患者數(shù)超過了心肌梗塞和中風發(fā)病的總人數(shù)，而且比乳腺癌和艾滋病所引起死亡的總人數(shù)高。由于靜脈血栓癥的發(fā)病率隨年齡增長呈指數(shù)態(tài)增加，所以對我國這樣的老齡化國家的人民健康的威脅尤其嚴重。如果把人口基數(shù)考慮進去，對我國國計民生的絕對負面影響尤其嚴重。于是，靜脈血栓癥的預防及治療一直是醫(yī)藥領域所關注的重點。目前的抗栓藥物，雖然能夠用有效的抑制血栓的形成，但由于其影響止血功能或出血風險，降低了其安全性并限制了臨床療效。β-咔啉類生物堿的多種生物活性包括抑制血小板聚集的活性都已公開。發(fā)明人也曾經(jīng)公開了一系列具有抗動脈血栓活性的β-咔啉-3-甲酰寡肽，它們的靜脈給藥劑量為5μmol/kg。發(fā)明人對它們的活性有兩點不滿意。第一點是，靜脈注射使它們進入血液循環(huán)并迅速達到高的血藥濃度。正是由于高濃度，它們迅速到達血漿和組織而增加發(fā)生不良反應的風險。這是靜脈給藥本身的固有缺陷，只能通過發(fā)明可口服的化合物才能解決。第二點是，雖然在咔啉的1-位引入甲基，可使口服有效劑量降低為0.01μmol/kg，但是這樣的化合物僅表現(xiàn)出了抗動脈血栓活性，沒有抗靜脈血栓活性。靜脈血栓是腫瘤患者和接受各種手術的患者普遍并發(fā)癥，可是患者致殘或致死，需要終生服用抗靜脈血栓藥物。由于現(xiàn)有的抗靜脈血栓藥物，例如華法林可引起致命的出血副反應。此外，因為靜脈血栓形成和動脈血栓形成的機理完全不同，所以對動脈血栓有效的化合物往往對靜脈血栓無效。于是，發(fā)明對靜脈血栓有效的化合物成為抗血栓藥物的前沿。發(fā)明人假設，兩個β-咔啉藥效團融合，例如1個(S)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸和1個(R)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸經(jīng)分子間縮合為(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮(簡稱S,R-七環(huán)醛)，S,R-七環(huán)醛應有強的抗靜脈血栓活性，發(fā)明人進一步假設，用20種氨基酸修飾這種新型七環(huán)醛，應具有更強的抗靜脈血栓活性。于是，發(fā)明人提出本發(fā)明。

發(fā)明內容

本發(fā)明的第一個內容是提供下式的(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[乙基-AA]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮(AA表示:L-Ala殘基、L-Phe殘基、L-Ile殘基、L-Leu殘基、L-Trp殘基、L-Cys殘基、L-Asp殘基、L-Pyr殘基、Gly殘基、L-His殘基、L-Lys殘基、L-Met殘基、L-Asn殘基、L-Pro殘基、L-Gln殘基、L-Arg殘基、L-Ser殘基、L-Thr殘基、L-Val殘基、L-Tyr殘基)。