[發(fā)明專利]氨基酸修飾的S,R-七環(huán)醛,其合成,活性及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810561661.X
• 申請(qǐng)日: 2018-06-04
• 公開（公告）號(hào): CN110551126B
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙明;桂琳;蔣雪云;彭師奇;康繼勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/22
• 分類號(hào): C07D471/22;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

1.一種下式化合物(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[乙基-AA]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在制備抗靜脈血栓藥物中的應(yīng)用，

式中AA表示:L-Ala殘基、L-Phe殘基、L-Ile殘基、L-Leu殘基、L-Trp殘基、L-Cys殘基、L-Asp殘基、L-Pyr殘基、Gly殘基、L-His殘基、L-Lys殘基、L-Met殘基、L-Asn殘基、L-Pro殘基、L-Gln殘基、L-Arg殘基、L-Ser殘基、L-Thr殘基、L-Val殘基、L-Tyr殘基。

2.權(quán)利要求1所述的一種化合物(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[乙基-AA]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在制備抗靜脈血栓藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述化合物的制備方法包括以下步聚：

(1)將L-色氨酸芐酯在三氟醋酸的催化下與1,1,3,3-四甲氧基丙烷進(jìn)行Pictet-Spengler縮合,得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(2)在甲醇溶液中1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯在Pd/C催化下,與H₂反應(yīng)脫去芐酯得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(3)在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N-羥基苯并三唑存在下，1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行分子間縮合為(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮；

(4)(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，在冰醋酸、水的條件下，將縮醛轉(zhuǎn)變?yōu)槿┗玫?2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮；

(5)(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在氰基硼氫化鈉為還原劑的條件下，與5種天然氨基酸芐酯進(jìn)行氨化還原反應(yīng)，得到(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[乙基-AA芐酯]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物5a-e,AA表示：L-Ala殘基、L-Phe殘基、L-Ile殘基、L-Leu殘基、L-Trp殘基；

(6)(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在氰基硼氫化鈉為還原劑的條件下，與15種天然氨基酸甲酯進(jìn)行氨化還原反應(yīng)，得到(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[乙基-AA甲酯]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物5f-t；AA表示：L-Cys殘基、L-Asp殘基、L-Pyr殘基、Gly殘基、L-His殘基、L-Lys殘基、L-Met殘基、L-Asn殘基、L-Pro殘基、L-Gln殘基、L-Arg殘基、L-Ser殘基、L-Thr殘基、L-Val殘基、L-Tyr殘基；

(7)將5a-t在濃度2N的NaOH溶液中脫除保護(hù)得到(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[乙基-AA]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物6a-t。