[發明專利]一種維達列汀的合成方法

有效

• 申請號: 201810559934.7
• 申請日: 2018-06-02
• 公開（公告）號: CN108503571B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 蔣道來;高峰;謝楠
• 申請（專利權）人: 無錫科華生物科技有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種維達列汀的合成方法，屬于藥物中間體合成領域。以3?氨基?1?金剛烷醇和單水合乙醛酸為原料，經亞胺化反應得(3?羥基金剛烷基亞氨基)乙酸，接著在吸電子苯硼酸催化下與(S)?吡咯烷?2?甲腈酰化縮合得到(2S)?1?[[(3?羥基三環[3.3.1.1[3,7]]癸烷?1?基)亞氨基]乙酰基]吡咯烷?2?甲腈，隨后水合肼還原得到維他列汀。本發明采用一鍋法，操作簡單，雜質少，產品易純化，從而減少了純化步驟，降低了成本，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種維達列汀的合成方法。

背景技術

維達列汀化學名(-)-(2S)-1-[[(3-羥基三環[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈(結構如式(I)所示)，維達列汀是由瑞士諾華公司開發的一個二肽基酶IV型(DDPIV)抑制劑，可用來治療2型糖尿病，無論是單獨用藥還是和其他抗糖尿病藥物聯合使用，均能顯著降低糖基化血紅蛋白水平，具有良好的耐受性且無顯著不良反應，是一個具有良好應用前景的糖尿病新藥。2007年9月被歐盟批準低劑量用藥，在巴西和墨西哥也已經被批準。

文獻報道的維達列汀的合成方法較多，主要包括以下幾種方法：

第一種，國際申請公開號WO2010022690、WO2010022690、WO2013179300報道了以L-脯氨酸或L-脯氨酰胺為原料，先縮合再脫水制得關鍵中間體(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氫吡咯，最后(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氫吡咯與3-羥基金剛胺反應生成維格列汀(化合物I)。在此工藝中，酰胺變氰基一步的產率在50％～70％，產率較低，副產物較多，純化不便，并且3-羥基金剛胺有多個反應位點，與(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氫吡咯反應時會產生二取代副產物(化合物IV)和氧上發生取代的副產物(化合物V)，產率低，給產品純化增加難度。反應過程如下：

第二種，在專利申請WO2011101861中，公開了以3-羥基金剛胺為原料，先合成制得3-羥基金剛胺乙酸式(VI)化合物，再與(S)-2-氰基四氫吡咯反應生成維格列汀。該方法中最后一步反應難以完全，而且反應副產物多，式(VI)化合物自身發生多肽縮合生成了式(VII)化合物等一系列雜質，從而影響產物純化。反應過程如下：

第三種，中國專利CN201310369107.9公開了以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸為原料，在EDC、HOBt及堿存在下縮合，生成(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，接著(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈與焦亞硫酸鈉水溶液加成，生成2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羥基-2-氧代乙磺酸鈉，然后2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羥基-2-氧代乙磺酸鈉與3-氨基-1-金剛烷在還原劑2-甲基吡啶-N-甲硼烷存在下發生還原胺化反應，生成維達列汀。該方法雖然收率和產品質量有所提高，但所用焦亞硫酸鈉具有強烈的SO2氣味，不利于環保，2-甲基吡啶-N-甲硼烷價格較貴，提高產品成本。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種維達列汀的合成方法。該方法最大的特點是避免了以往合成方法中二取代及中間體自身縮合等副產物的生成，即副產物少，且操作簡單、成本低，適用于工業化生產。

本發明所采用的技術方案如下：一種維達列汀的合成方法，包括如下步驟：

(1)以3-氨基-1-金剛烷醇和單水合乙醛酸為原料，在溶劑A中，在縮合劑作用下得(3-羥基金剛烷基亞氨基)乙酸式(II)化合物；

(2)式(II)化合物和(S)-吡咯烷-2-甲腈在溶劑B中，在催化劑作用下成酰胺得(2S)-1-[[(3-羥基三環[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)亞氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈式(III)化合物；