[發(fā)明專利]一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺關(guān)鍵中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810555169.1
• 申請(qǐng)日: 2018-06-01
• 公開（公告）號(hào): CN108822149B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王穎;林松;張濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都苑東生物制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種藥物中間體的制備方法，特別涉及富馬酸替諾福韋艾拉酚胺關(guān)鍵中間體的制備方法。本發(fā)明提供一種新的制備高非對(duì)映異構(gòu)體純度的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺關(guān)鍵中間體2的方法，該方法具有反應(yīng)時(shí)間短、副產(chǎn)物少、操作簡單、產(chǎn)品質(zhì)量好、反應(yīng)收率高、更適于工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種藥物中間體的制備方法，特別涉及富馬酸替諾福韋艾拉酚胺關(guān)鍵中間體的制備方法。

背景技術(shù)

替諾福韋(PMPA，TFV)的化學(xué)名稱為(R)‐9‐(2‐磷酸甲氧基丙基)‐腺嘌呤，具有抗病毒和抗乙肝活性，毒性遠(yuǎn)低于阿德福韋。替諾福韋具有強(qiáng)酸性和大的極性，很難透過細(xì)胞膜，生物利用度差，其強(qiáng)酸性對(duì)骨質(zhì)有一定的毒性。替諾福韋能加重腎小球的滲透負(fù)擔(dān)，特別對(duì)于腎功能有缺陷的病人。

富馬酸替諾福韋酯(TDF)，其化學(xué)名稱為：9‐[(R)‐2‐[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]‐丙基]腺嘌呤富馬酸鹽(1∶1)，是一種由美國Gilead Sciences公司生產(chǎn)的新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)，是優(yōu)于阿德福韋酯的新一類替諾福韋前藥，在2001年和2008年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于一線藥物治療HIV和HBV的感染，在我國于2013年7月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正式上市。相比于替諾福韋，富馬酸替諾福韋酯(TDF)作為TFV雙酯前藥，極大的提高了細(xì)胞的穿透性和生物利用度，具有很高的抗HIV和HBV活性，在抗耐藥性上和安全性上有更好的優(yōu)勢(shì)。TDF仍然存在一些缺點(diǎn)，如在血漿中易代謝為TFV，并且對(duì)于腎功能缺陷的病人，存在引起腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)同樣由美國Gilead Sciences公司研發(fā)，于2016年11月10日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療伴有代償性肝病的慢性乙肝(HBV)感染的患者。該藥是一種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是比富馬酸替諾福韋酯(TDF)更新一代的替諾福韋的前藥。與TDF相比，本品具有更強(qiáng)的抗病毒活性，能更有效的進(jìn)入淋巴組織。富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)在臨床上可以使用很低的劑量達(dá)到很高的抗HIV和HBV活性，能夠顯著降低TDF引起的腎毒性和骨毒性。TAF結(jié)構(gòu)如下：

現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)的主要合成路線主要有以下兩條。

合成路線1(CN1443189A)

該路線中，制備的中間體A為磷中心處的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，進(jìn)一步與L‐丙氨酸異丙酯進(jìn)行取代反應(yīng)得到的中間體B仍為磷中心處的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，后續(xù)純化需要通過柱層析、手性拆分、誘導(dǎo)性結(jié)晶等方法，這些方法存在操作復(fù)雜，效率低，收率低，成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)等缺點(diǎn)。

合成路線2(US20130090473A1)

合成路線2在制備高非對(duì)映異構(gòu)體純度中間體C時(shí)，經(jīng)過合成高非對(duì)映異構(gòu)體純度的中間體2來實(shí)現(xiàn)，首先中間體1在甲苯溶劑中與二氯亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間在48到96小時(shí)，反應(yīng)的同時(shí)進(jìn)行構(gòu)型翻轉(zhuǎn)得到高非對(duì)映異構(gòu)體純度的中間體2，進(jìn)一步生成高非對(duì)映異構(gòu)體純度的中間體3，避免了柱層析或手性拆分等純化手段，但反應(yīng)時(shí)間長，產(chǎn)生一些難除的副產(chǎn)物，得到的關(guān)鍵中間體2顏色相對(duì)加深，且后處理需要完全減壓濃縮干才能得到對(duì)后續(xù)反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生較大影響的中間體2，該條件下隨著批量放大，構(gòu)型轉(zhuǎn)化困難，難以得到高非對(duì)映異構(gòu)體純度的中間體2，工業(yè)化生產(chǎn)困難。

此外，還有專利CN105531281B報(bào)道了中間體2的合成：

該路線與專利US20130090473A1類似，除使用了帶保護(hù)基的物料1′外，其余反應(yīng)條件均相同，而額外增加保護(hù)基，不僅增加了原料獲得的反應(yīng)步數(shù)，增加了成本，還增加了廢液的排放處理，增加了環(huán)境保護(hù)的壓力，且并沒有產(chǎn)生任何實(shí)質(zhì)性的優(yōu)勢(shì)效果。