[發明專利]一種抗丙肝病毒藥物關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201810550176.2
• 申請日: 2018-05-31
• 公開（公告）號: CN108569991A
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 朱怡君;孫光祥;王兵
• 申請（專利權）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 常州市權航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發明公開了一種抗丙肝病毒藥物關鍵中間體(4S)?N?Boc?4?甲氧基甲基?L?脯氨酸的制備方法，包括以下步驟：在縛酸劑的作用下，4S?羥基?N?Boc?L?脯氨酸酯與磺酰氯縮合生成磺酸酯4；其中R為C_1~4烷基；在銅催化劑、鋰鹽和有機堿的作用下，磺酸酯4與甲氧基甲基溴化鎂發生親核反應生成化合物3；化合物3用氫氧化鋰水解得到(4S)?N?Boc?4?甲氧基甲基?L?脯氨酸。本發明的有益效果是：通過磺酸酯和格氏試劑親核取代反應引入目標產物結構和手性，克服了已有的拆分和手性源方法，該法操作簡單，條件溫和，收率良好，化學純度和光學純度均較高，適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種抗丙肝病毒藥物關鍵中間體的制備方法，特別涉及(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的制備方法。

背景技術

(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸，是由Gilead Science公司研制的抗丙肝藥物Velpatasvir關鍵中間體，該藥物2016年和索非布韋以復方突破性藥物經美國FDA批準上市，單方目前進行臨床二期，是一種泛基因型NS5A抑制劑，與現有的治療方案相比有著重大進展。

維帕他韋(Velpatasvir)結構式如下所示：

其關鍵中間體(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸如下式所示：

目前已報道的化合物2的合成，主要有以下三種方法：

方法1:Fujimori等在專利US20150361073中以(4S)-N-Boc-4-氰基-L-脯氨酸甲酯為原料，通過氰基水解酯化、酯水解、羧基酰氯化還原得醇，再羥基甲基化，最后堿水解制備目標產物2。

但是該方法原料需使用到劇毒的氰化鈉，來源受限。

方法2：Fujimori等在專利US20150361073中還以Boc保護氨基酸酯為起始原料，與甲乙酐環合、Pd/C還原雙鍵、酯基還原、再羥基甲基化、水解得到產品。

該路線簡潔，但其原料氨基酸酯價格昂貴，生產成本高。

方法3：Fujimori等在專利US20150361073中以4-乙烯基-N-Boc-L-脯氨酸為原料，經羧基保護、雙鍵硼烷還原、羥基甲基化得消旋化目標產物，最后拆分得目標產物2。

無疑拆分導致路線收率低，環境污染嚴重。

因此，針對上述路線問題，找到一種原料便宜易得、反應條件溫和、操作簡便、成本低廉及綠色環保的路線，可順利用于目標化合物2的合成，是目前本領域急需解決的技術問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應條件溫和、操作簡便、成本低廉及綠色環保的抗丙肝病毒藥物關鍵中間體(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的制備方法。

在本發明的第一方面，提供了一種抗丙肝病毒藥物關鍵中間體(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的制備方法，其包括以下步驟：

(1)在縛酸劑的作用下，4S-羥基-N-Boc-L-脯氨酸酯與磺酰氯縮合生成磺酸酯4；其中R為C_1～4烷基；

(2)在銅催化劑、鋰鹽和有機堿的作用下，磺酸酯4與甲氧基甲基溴化鎂發生親核反應生成化合物3；

(3)化合物3用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀水解得到(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸(化合物2)。