[發(fā)明專利]一種抗丙肝病毒藥物關(guān)鍵中間體的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810550176.2 | 申請日： | 2018-05-31 |
| 公開（公告）號： | CN108569991A | 公開（公告）日： | 2018-09-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 朱怡君;孫光祥;王兵 | 申請（專利權(quán)）人： | 常州制藥廠有限公司 |
| 主分類號： | C07D207/16 | 分類號： | C07D207/16 |
| 代理公司： | 常州市權(quán)航專利代理有限公司 32280 | 代理人： | 黃晶晶 |
| 地址： | 213000 *** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 甲氧基甲基 磺酸酯 藥物關(guān)鍵中間體 丙肝病毒 脯氨酸 制備 烷基 親核取代反應(yīng) 生成化合物 脯氨酸酯 格氏試劑 光學(xué)純度 化學(xué)純度 目標(biāo)產(chǎn)物 親核反應(yīng) 氫氧化鋰 銅催化劑 縛酸劑 磺酰氯 手性源 有機堿 溴化鎂 水解 收率 手性 縮合 鋰鹽 羥基 引入 | ||
1.一種抗丙肝病毒藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
(1)在縛酸劑的作用下，4S-羥基-N-Boc-L-脯氨酸酯與磺酰氯縮合生成磺酸酯4；其中R為C1～4烷基；
(2)在銅催化劑、鋰鹽和有機堿的作用下，磺酸酯4與甲氧基甲基溴化鎂發(fā)生親核反應(yīng)生成化合物3；
(3)化合物3用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀水解得到(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸；
2.如權(quán)利要求1所述的抗丙肝病毒藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中使用的4S-羥基-N-Boc-L-脯氨酸酯5為4S-羥基-N-Boc-L-脯氨酸甲酯、4S-羥基-N-Boc-L-脯氨酸乙酯、4S-羥基-N-Boc-L-脯氨酸正丙酯、4S-羥基-N-Boc-L-脯氨酸異丙酯或4S-羥基-N-Boc-L-脯氨酸叔丁酯。
3.如權(quán)利要求1所述的抗丙肝病毒藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中使用的磺酰氯為對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、對硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。
4.如權(quán)利要求1所述的抗丙肝病毒藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中4S-羥基-N-Boc-L-脯氨酸酯5與磺酰氯、傅酸劑的摩爾比為1∶1.1～1.3∶2.2～3。
5.如權(quán)利要求1所述的抗丙肝病毒藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中傅酸劑包括吡啶、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。
6.如權(quán)利要求1所述的抗丙肝病毒藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)所用的銅催化劑為碘化亞銅；鋰鹽包括LiOMe或LiX，其中X為氟、氯、溴或碘；有機堿包括吡啶、四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。
7.如權(quán)利要求6所述的抗丙肝病毒藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)所用的溶劑為無水四氫呋喃或無水二氯甲烷。
8.如權(quán)利要求6所述的抗丙肝病毒藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)所用的磺酸酯4、甲氧基甲基溴化鎂、銅催化劑、鋰鹽和有機堿的摩爾比為1：1～3：0.05～0.2：0.5～2：0.2～1。
9.如權(quán)利要求8所述的抗丙肝病毒藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中磺酸酯4、甲氧基甲基溴化鎂、銅催化劑、鋰鹽和有機堿的摩爾比為1：2～3：0.1～0.2：0.5～1：0.2～1。
10.如權(quán)利要求1所述的抗丙肝病毒藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中化合物4和、氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比為1：1～1.2。
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