[發明專利]銥手性膦-胺基膦配體體系催化酮的不對稱還原胺化方法

有效

• 申請號: 201810547202.6
• 申請日: 2018-05-31
• 公開（公告）號: CN110551032B
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 胡向平;胡信虎
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07C209/26
• 分類號: C07C209/26;C07C211/48;C07C211/52;C07C213/02;C07C217/08;C07C227/08;C07C229/18;C07B53/00;B01J31/24
• 代理公司: 沈陽晨創科技專利代理有限責任公司 21001
• 代理人: 鄭虹

本發明公開了一種銥手性膦?胺基膦配體體系催化酮的不對稱還原胺化方法，該方法以手性膦?胺基膦配體與金屬銥前驅體反應原位制備配合物為催化劑，催化酮與胺直接不對稱還原胺化制備手性胺。本發明配體制備簡單，催化劑用量低，操作簡便，且可實現連續操作，適于大規模制備手性胺，產物的對映體過量值達80％以上，可滿足作為農藥中間體的要求。本發明對于精異丙甲草胺中間體的合成時2?乙基?6?甲基苯胺/催化劑(S/C)為500000具有較好的結果，達到95％收率，85％對映選擇性，具有很好的工業實用性。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種銥手性膦-胺基膦配體體系催化酮的不對稱還原胺化方法。

背景技術

手性胺化合物是重要的有機合成中間體，可用于制備具有生物活性的各種天然及非天然化合物。近年來，合成手性胺的主要方法包括亞胺、烯胺的不對稱氫化和不對稱還原胺化。其中不對稱還原胺化是一種綠色、環保、高效的合成手性胺類化合物的方法。它是在手性催化劑及其他助劑的幫助下，使酮類化合物與胺源直接反應生成手性胺類化合物。此反應省略了不對稱氫化中制備亞胺或烯胺中間體的步驟，提高了手性胺的產率和反應的原子經濟性。

1999年，Hans-Peter Jalett(Jalett H.P.,Spindler F.,HanreichR.G.US5886225[P],1999)等利用二茂鐵雙膦配體成功催化不對稱氫化亞胺合成手性異丙甲草胺后，嘗試以2-甲氧基丙酮與2-乙基-6-甲基苯胺反應，使用Ir-XyliPhos催化得到手性異丙甲草胺，取得了99％的產率和76％的對映選擇性。這是真正意義上的不對稱還原胺化反應的首次成功。但是由于底物酮會被還原成相應的醇，底物胺或者手性胺產物會與過渡金屬絡合，從而抑制了催化劑的催化活性；由于其催化劑用量是亞胺不對稱還原的催化劑用量的100倍，因此工業化生產還是采用亞胺不對稱還原的方法。但是他們的研究結果為手性胺的合成開創了新的反應思路。

2003年，Yongxiang CHi(Y.X.Chi,Y.G.Zhou,X.M.Zhang J.Org.Chem.2003,68,4120-4122)報道了以4-甲氧基苯胺為胺源與芳香酮進行直接不對稱還原胺化反應，在Ir-(S,S)-f-Binaphine催化下可以得到手性α-芳基胺產物，其產物產率大于93％，對映選擇性最高達到96％，然而該催化體系對脂肪酮并不適用。

因此，發展高活性、高立體選擇性、底物適用廣不對稱還原胺化的催化劑，具有十分重要的意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種銥手性膦-胺基膦配體體系催化酮的不對稱還原胺化方法。

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：

一種銥手性膦-胺基膦配體體系催化酮的不對稱還原胺化方法，該方法采用手性催化劑Ir-L，酮與胺直接不對稱還原胺化制備手性胺；所述手性催化劑Ir-L由銥-環辛二烯絡合物和手性膦-胺基膦配體在溶劑中原位配位生成。

一種銥手性膦-胺基膦配體體系催化酮的不對稱還原胺化方法，該方法具體為：

在氮氣保護下，將銥-環辛二烯絡合物與手性膦-胺基膦配體溶于溶劑，室溫下攪拌10分鐘，加入溶于溶劑的底物胺、酮及添加劑，將其置于高壓反應釜中，氫氣置換3次，然后通入氫氣至20-100bar，20-100℃下反應1-24小時，慢慢釋放氫氣，除去溶劑后用硅膠柱分離得到產物手性胺。

所述溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；

所述添加劑為鈦酸異丙酯、鈦酸乙酯或鈦酸甲酯；

所述的底物胺為：R₃NH₂，其中R₃為H，C₁～C₁₀烷基，C₃～C₁₂環烷基，C₆-C₃₀內的含或不含N、S、O、P等官能團的芳香基團。