[發明專利]米卡芬凈鈉新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201810543900.9
• 申請日: 2018-05-31
• 公開（公告）號: CN108752430B
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發明（設計）人: 方樂;謝廳;何志勇
• 申請（專利權）人: 杭州中美華東制藥有限公司;杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;C07K1/02;A61K38/12;A61P31/10
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本發明提供了新的米卡芬凈鈉晶型I、II及其制備方法。晶型I和II可通過易于揮發的溶劑或含極少量水的結晶體系結晶獲得，工藝簡單，易于干燥，適合工業化生產。制得的晶型I休止角小于30°，流動性好，晶型II休止角小于40°，流動性滿足生產需求。晶型I和II在室溫干燥條件下放置一個月晶型均不變。晶型I在85％RH和97％RH條件下、晶型II在85％RH條件下，室溫敞口放置3天，外觀及流動性變化不明顯。晶型I和II可以更好地對抗由于濕度因素可能產生的潮解、流動性下降、轉移困難等問題，可以適應更寬松的制造、貯存和運輸條件，為新制劑的研究提供了支持。

技術領域

本發明屬于藥物晶型技術領域，具體涉及米卡芬凈鈉新晶型I和II，及新晶型I和II的制備方法。

背景技術

米卡芬凈(Micafungin)是繼卡泊芬凈之后第2個用于臨床的棘白菌素類藥物，它主要抑制真菌細胞壁的主要成分1，3-β-D-葡聚糖合成，從而破壞真菌細胞壁的合成，影響細胞形態滲透壓，導致細胞溶解死亡，從而更好地減少了對人體的傷害，在高效的同時盡可能的降低了副作用，因此它們在使用過程中比傳統抗真菌藥物更安全。米卡芬凈主要用于治療念珠菌、曲霉菌等深部真菌感染，特別是用于治療化療、AIDS等免疫力低下患者的真菌感染。

米卡芬凈鈉(Micafungin Sodium，又稱FK463)是藥品Mycamine(米開民)的活性藥物成分，其結構式如下：

米卡芬凈鈉為多肽類化合物，穩定性差，在制備干燥過程中或長期保存時，會有降解產物生成影響其質量和藥效，且米卡芬凈鈉難于被結晶，上市藥品中米卡芬凈鈉為無定型形式，無定型的米卡芬凈鈉除流動性差外，還存在易吸濕的缺陷，在高濕條件，如85％RH或97％RH條件下，存放1天即發生團聚或潮解。

WO2003018615公開了一種米卡芬凈鈉晶型及其制備方法。將無定型的米卡芬凈鈉溶解在含水的醇類溶液或含水的丙酮溶液中，加入乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙腈等溶劑，得到米卡芬凈鈉B82型針狀晶體。該晶體為細小針狀形態，制備過程中過濾困難、難于干燥且穩定性較差，X-射線粉末衍射在2θ角4.6°、5.5°、9.0°、9.8°、16.9°有峰。

CN201510289718.1公開了其發明人在研究了大于236種結晶體系后獲得的米卡芬凈鈉晶型A、B和C。其中，晶型A和晶型B分別與專利CN201510291010.X和CN201410235522.X公開的米卡芬凈鈉晶型相同。晶型A為含有2分子水和0.5分子甲醇的溶劑化物，是在三相或四相體系中制得，其中異丁醇(異丙醇、正丙醇)和水的比例較大，不易干燥，易有溶劑殘留，GC測定晶體A溶劑殘留總量質量百分比為25.1％-35.1％。晶型B為結晶粉末，溶劑殘留為0.6％-0.8％，由晶型A與水體系一起真空干燥而得，干燥過程中需控制含水量為4％-22％。晶型B進一步干燥，含水量低于4％，將得到晶型C，晶型C與晶型B有極其相似的X衍射特征峰，溶劑殘留低于晶型B中溶劑殘留，為0.4％-0.5％，但25℃下放置30天后樣品純度的下降大于B，也大于晶型A。所以，晶型B和C對濕度不穩定，制備過程需要控制水分含量，且僅能由晶型A轉化制得，不適合大規模生產。另外，晶型A和B均為柱狀細長條晶體，流動性不好，生產過程中不便于處理。

綜上所述，目前缺少一種制備工藝簡單，適合大規模工業化生產，溶劑殘留量少，性質穩定，便于生產和存儲的米卡芬凈鈉晶型。所以，仍需要進一步研究，以獲得更具優勢的結晶態米卡芬凈鈉。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供了米卡芬凈鈉新晶型I和晶型II及其制備方法。使用易于揮發的溶劑或含極少量水的結晶體系進行結晶，避免溶劑殘留，工藝簡單，適合大規模生產。制得的晶型I和II性質穩定，流動性好，便于生產、存儲和運輸。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：