[發(fā)明專利]一種恩替卡韋中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810542480.2
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN108586460A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發(fā)明（設計）人: 史蘭香;張寶華
• 申請（專利權）人: 石家莊學院
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;C08F112/14;C08F8/06;C08F8/24;C08F8/36
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本發(fā)明公開了一種式（I）所示的恩替卡韋中間體的制備方法，所述方法按如下步驟進行：以式（II）所示的中間體為原料，以式（III）所示的聚苯乙烯負載的高價碘為氧化劑，以催化量的N?羥基二酰亞胺類化合物為助氧化劑，在添加劑作用下，制備了式（I）。本發(fā)明的有益效果是價格較貴的碘經聚苯乙烯負載后，可經簡單過濾回收、循環(huán)利用，生產成本低，本制備方法適合工業(yè)化生產。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物中間體的制備方法，具體地說是一種恩替卡韋中間體的制備方法。

背景技術

恩替卡韋(Entecavir)為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV)多聚酶具有抑制作用。目前主要用于乙肝抗病毒治療，具有起效快， 抵制乙肝病毒強，低耐藥的特點，是慢性乙肝患者抗病毒治療的首選藥。（2R,3S,5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-芐氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-芐氧基-2-[（芐氧基）甲基]環(huán)戊酮[式（I）]是制備恩替卡韋的關鍵中間體，通常用（1S，2S，3S,5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-芐氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-芐氧基-2-[（芐氧基）甲基]環(huán)戊醇[式（II）]氧化制得。目前式（I）的生產大多采用Dess-Martin試劑氧化法，該法雖然反應條件溫和，收率高，但Dess-Martin試劑價格昂貴，反應后生成的副產物碘化合物不能循環(huán)利用，導致生產成本增高，同時Dess-Martin試劑運輸困難和保存麻煩，給生產帶來不便。

為了克服這些缺點，將高價碘負載于聚苯乙烯聚合物上，制成環(huán)保型氧化劑，這種氧化劑穩(wěn)定，不污染環(huán)境且易保存，在反應后處理中，經簡單過濾即可將含碘聚合物回收，含碘聚合物再繼續(xù)制備成高價碘氧化劑循環(huán)使用，降低生產成本。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種恩替卡韋中間體的制備方法。

本發(fā)明采用如下技術方案：

氮氣和冰浴下，將式（III）所示的聚苯乙烯負載的高價碘氧化劑、催化量的N-羥基二酰亞胺類化合物助氧化劑和添加劑加入無水CH₂Cl₂中，攪拌10min，18-20℃下滴加式（II）所示的中間體的CH₂Cl₂溶液，保溫反應12h，制備了式（I）。副產物聚苯乙烯負載碘[式（IV)]經過濾回收。

所述氧化劑式（III）的制備方法包括以下步驟：

式中，R獨立選自O₂CCF₃和(OH)OTs。

所述N-羥基二酰亞胺類化合物助氧化劑選自N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI），N-羥基丁二酰亞胺（NHSI），N-羥基-1H-吡咯-2,5-二酮（NHMI），N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺，1-羥基苯并三氮唑，3-羥基-4-氧-3,4-二氫-1,2,3-苯并三氮嗪和N-羥基戊二酰亞胺中的一種或幾種。

所述添加劑選自無水叔丁醇，無水吡啶，無水叔胺中的一種或幾種。

所述回收的副產物聚苯乙烯負載碘[式（IV)]重新溶于 CH₂Cl₂，用醇析出除去雜質后，再按權利要求2的方法制備成式（III）循環(huán)利用。

與現(xiàn)有公開的內容相比，本發(fā)明的有益效果在于，以聚苯乙烯負載的高價碘輔以助氧化劑代替昂貴、危險的Dess-Martin試劑進行氧化反應，可以低成本的制備恩替卡韋關鍵中間體式（I)。副產物聚苯乙烯負載碘[式（IV)]可回收，經加工后循環(huán)利用。

具體實施方式

下面結合具體的優(yōu)選實施例來進一步說明本發(fā)明的技術方案。

實施例1