[發明專利]色酮拼接3-羥甲基氧化吲哚衍生物及其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201810540031.4
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN108586437B
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發明（設計）人: 劉雄利;張文會;徐圣文;左雄;周英;田民義
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;A61K31/404;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 貴陽中新專利商標事務所 52100
• 代理人: 李亮;程新敏

本發明公開了一種色酮拼接3?羥甲基氧化吲哚衍生物，本發明由相應的靛紅1與二氫色酮2先發生Knoevenagel縮合反應，生成中間體3，然后中間體3與福爾馬林中甲醛發生1,3?氫遷移反應和羥甲基化反應，生成最終產物色酮拼接3?羥甲基氧化吲哚衍生物，該類骨架包含色酮骨架和3?羥甲基氧化吲哚骨架；色酮拼接3?羥甲基氧化吲哚衍生物的合成是潛在的藥物分子中間體或和藥物類似物，具有極其重要的研究意義。本發明發明操作簡單易行，原料合成便宜易得，可以在水相中進行,無催化劑綠色反應，也具有較好的空氣穩定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。本發明發現該物質具有一定的抑制腫瘤細胞生長活性。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，尤其是一種色酮拼接3-羥甲基氧化吲哚衍生物及其制備方法及應用。

背景技術

把具有生物活性天然產物骨架拼接到具有生物活性其他天然產物骨架中在有機化學和醫藥化學中是極其重要的研究領域。(1)、3-季碳氧化吲哚化合物是廣泛存在多重藥物活性分子中，具有消炎、抗腫瘤、抗氧化等生物活性(如附圖1所示)。(2)、色酮架化合物來源于天然產物活性成分,具有多重藥物活性。鑒于色酮架化合物和3-季碳氧化吲哚具有多重生物活性(如附圖1所示)。因此，把色酮骨架拼接到3-季碳氧化吲哚類化合物中，合成一系列新的潛在多活性骨架的化合物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對多靶點多用途藥物的篩選和制藥行業具有重要的應用價值(如附圖1所示)。

特別強調的是，本發明所合成的色酮骨架拼接3-季碳氧化吲哚化合物，也是一種既含有色酮類骨架，也含有3-季碳氧化吲哚骨架。在自然界中，3-季碳氧化吲哚生物堿屬于極其豐富的天然產物庫，但是自然界化合物中，沒有一例含有色酮骨架的3-季碳氧化吲哚骨架的天然拼接產物。因此，本發明合成一系列新的潛在多活性骨架的色酮拼接3-羥甲基氧化吲哚衍生物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對多靶點多用途藥物的篩選和制藥行業具有重要的應用價值。

此外,在復雜分子的合成中，季碳中心的構建，一直是有機合成中的一個重大挑戰。

發明內容

本發明的目的是：提供一種色酮拼接3-羥甲基氧化吲哚衍生物及其制備方法，它是一類重要的醫藥中間體和藥物類似物，對藥物篩選和制藥行業具有重要的應用價值，且其合成方法非常經濟簡便。

本發明是這樣實現的：色酮拼接3-羥甲基氧化吲哚衍生物，該化合物具有如下通式(I)的結構：

式中，R₁為甲基、芐基、乙基或苯基；R₂為氫、鹵素或甲基，R₃為氫或鹵素。

靛紅1與二氫色酮2先發生Knoevenagel縮合反應，生成中間體色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3，然后中間體色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3在無催化劑和高溫條件下，與福爾馬林在水中進行1,3-氫遷移和羥甲基化反應，獲得色酮拼接3-羥甲基氧化吲哚衍生物4。

在水中進行反應時，加入福爾馬林做羥甲基化試劑，福爾馬林的加入量是色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3摩爾量的2個當量至10個當量。

色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3在無催化劑和福爾馬林在水中進行1,3-氫遷移和羥甲基化反應的溫度為60-100℃，反應時間10-36小時。

本發明的反應原理如下：

其中，R₁，R₂，R₃如上所述。