[發(fā)明專利]一種制備治療骨關(guān)節(jié)炎藥物中間體6-羰基己酸甲酯的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810536745.8
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN108516938B
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜海兵;商立華;陳蘭華;隋慧慧;李靖;陳阿亮
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市資福藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C67/313
• 分類號: C07C67/313;C07C69/67;B01J27/25;B01J37/30;B01J37/03
• 代理公司: 深圳市中科創(chuàng)為專利代理有限公司 44384
• 代理人: 譚雪婷;彭西洋

本發(fā)明屬于化藥研發(fā)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備治療骨關(guān)節(jié)炎藥物中間體的方法。本發(fā)明提供了一種鋅鹽修飾羥基磷灰石負(fù)載硝酸鈰銨催化劑的制備方法，由鋅鹽修飾的羥基磷灰石與硝酸鈰銨在乙醇水溶液中進(jìn)行離子交換所得；所述鋅鹽修飾的羥基磷灰石由以Ca(NO₃)₂.4H₂O和磷酸氫二銨為原料、以Zn(NO₃)₂.6H₂O為改性劑，在堿性條件下通過化學(xué)沉淀法制備所得；采用本發(fā)明制備的催化劑可催化6?羥基己酸甲酯制備治療骨關(guān)節(jié)炎藥物順式辣椒素中間體6?羰基己酸甲酯。本發(fā)明催化工藝收率高、且綠色環(huán)保。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化藥研發(fā)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備治療骨關(guān)節(jié)炎藥物中間體6-羰基己酸甲酯的方法。

背景技術(shù)

辣椒素(capsaicin)是辣椒中主要呈辣物質(zhì)，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化等作用，主要用于治療肌肉、關(guān)節(jié)及神經(jīng)疼痛，但在給藥初期用藥部位易出現(xiàn)皮膚燒灼、刺痛感及潮紅等不良反應(yīng)，限制臨床應(yīng)用。珠卡賽辛人工合成的順式辣椒素(zucapsaicin)，與capsaicin相比，zucapsaicin表現(xiàn)出更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性及更低的刺激性，具有廣闊的應(yīng)用前景。WINSTON研發(fā)了zucapsaicin乳膏(商品名:zuacta)，2010年07月15日在加拿大獲批上市銷售，批準(zhǔn)適應(yīng)癥為治療骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)。

順式辣椒素(zucapsaicin)分子式為C18H27NO3，分子量為305.41，CAS號為25775-90-0，結(jié)構(gòu)式如式(1)所示：

6-羰基己酸甲酯是合成順式辣椒素(zucapsaicin)的重要中間體，其是由對應(yīng)的羥基物6-羥基己酸甲酯氧化而成，反應(yīng)式如Scheme 1所示：

現(xiàn)有技術(shù)(J.Org.Chem.1988,53,1064-1071)中報(bào)道了該步氧化方法，在二氯甲烷中以醋酸鈉為堿采用PCC(吡啶和CrO₃在鹽酸溶液中的絡(luò)合鹽)作為氧化劑進(jìn)行氧化，但是該方法中產(chǎn)生了重金屬鎘的廢水，不符合現(xiàn)在綠色制藥生產(chǎn)的要求；且在反應(yīng)過程中需要在嚴(yán)格無水條件下進(jìn)行，體系中含有水會與生成的醛形成水合醛，進(jìn)而繼續(xù)氧化得到羧酸，故其反應(yīng)條件較為苛刻。

武漢大學(xué)田濤等人(催化學(xué)報(bào)，2015年第36卷第8期，氧化銅修飾羥基磷灰石負(fù)載金對醇類需氧氧化的雙金屬協(xié)同催化)公開了一種采用均勻沉積-沉淀法制備了氧化銅修飾羥基磷灰石負(fù)載金催化劑，以氧氣為氧源催化醇羥基生成對應(yīng)的糖基化合物，但是底物僅限于芐醇或烯丙基位點(diǎn)的羥基生成對應(yīng)的醛基，該催化劑無法應(yīng)用到普通烷基醇上。

所以開發(fā)一種綠色、溫和的氧化方法來制備6-羰基己酸甲酯具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的克服現(xiàn)有技術(shù)中治療骨關(guān)節(jié)炎藥物順式辣椒素中間體6-羰基己酸甲酯在制備過程中需要使用有毒氧化劑且反應(yīng)條件苛刻的缺點(diǎn)，提供一種鋅鹽修飾羥基磷灰石負(fù)載硝酸鈰銨的催化材料來替代現(xiàn)有技術(shù)中的氧化工藝，本發(fā)明以鋅鹽修飾羥基磷灰石負(fù)載硝酸鈰銨為催化劑，能夠高效催化6-羥基己酸甲酯制備治療骨關(guān)節(jié)炎藥物順式辣椒素中間體6-羰基己酸甲酯。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種鋅鹽修飾羥基磷灰石負(fù)載硝酸鈰銨催化劑的制備方法，所述鋅鹽修飾羥基磷灰石負(fù)載硝酸鈰銨催化劑由鋅鹽修飾的羥基磷灰石與硝酸鈰銨在乙醇水溶液中進(jìn)行離子交換所得；所述鋅鹽修飾的羥基磷灰石由以Ca(NO₃)₂.4H₂O和磷酸氫二銨為原料、以Zn(NO₃)₂.6H₂O為改性劑，在堿性條件下通過化學(xué)沉淀法制備所得。

優(yōu)選的，所述鋅鹽修飾羥基磷灰石負(fù)載硝酸鈰銨催化劑的制備方法，具體包括以下步驟：