[發明專利]低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物納米系統的制備方法及應用

在審

• 申請號: 201810535496.0
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN110548045A
• 公開（公告）日: 2019-12-10
• 發明（設計）人: 張烜;張爽
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K31/727
• 分類號: A61K31/727;A61K45/06;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/138;A61K31/704
• 代理公司: 11360 北京萬象新悅知識產權代理有限公司
• 代理人: 張肖琪

本發明涉及一種低分子肝素?抗腫瘤藥物靜電復合物納米系統的制備及應用：(1)利用低分子肝素極強的負電性與帶正電荷的兩性抗腫瘤藥物之間的靜電相互作用，制備了低分子肝素?抗腫瘤藥物的靜電復合物；(2)制備得到的靜電復合物在水中可自組裝形成粒徑均一的球形納米粒。本發明中提供的低分子肝素?抗腫瘤藥物靜電復合物納米系統具有制備方法簡單、載藥量高的特點，同時具有降低低分子肝素載體的抗凝血、溶血的毒副作用，以及靶向遞送抗腫瘤藥物、提高抗腫瘤藥物藥效的作用，體內外腫瘤細胞生長抑制結果均證明該系統具有極好的抗腫瘤效果，具有很好的應用前景。

技術領域

本發明涉及納米藥物制劑技術領域，具體涉及低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物的自組裝納米系統及其制備方法和應用。

背景技術

化療藥物是臨床上治療腫瘤疾病的常用手段之一，但是游離藥物在全身無選擇性地分布和對細胞的殺傷是化療藥物引起嚴重毒副作用的重要原因，如鹽酸阿霉素可在心臟分布從而引起心臟毒性，嚴重者可出現心力衰竭，從而大大制約了其應用和發展。

納米遞送系統具有緩釋、被動靶向、提高生物利用度、延長體內循環時間、改善藥動學行為及減少疾病用藥過程中的毒副作用等優點，從而成為近幾十年來抗腫瘤藥物遞送系統研究的重要方向。但是，常見的納米遞送載體中，存在制備過程復雜、載藥量低、部分載體材料會引起明顯不良反應等缺點，因此限制了其發展和應用

低分子肝素是由普通肝素降解得到的分子量較低的肝素片段，具有良好的生物相容性，除了用作抗凝血制劑外，研究表明低分子肝素在抑制惡性腫瘤增殖、抑制腫瘤新生血管生成以及抑制腫瘤轉移和浸潤方面，有顯著的作用，有望成為一種新的有效地抑制惡性腫瘤的方法。然而，低分子肝素在用作抗腫瘤藥物時表現出的出血的毒副作用，是限制其在臨床中用于腫瘤抑制的重要因素。

低分子肝素與抗腫瘤藥物通過靜電相互作用而形成的自組裝靜電復合物納米系統，具有納米給藥系統的優勢，同時解決了低分子肝素用作載體時存在的出血的副作用，并且具有較高的載藥量和良好的穩定性，具有極好的應用前景。

發明內容

本發明克服現有技術的不足，提供一種低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物納米系統及其制備方法和應用。通過低分子肝素與抗腫瘤藥物之間的靜電相互作用，可通過簡單的方式制備得到兩者的靜電復合物，進一步通過靜電復合物的自組裝形成納米系統，并且通過改變低分子肝素與抗腫瘤藥物的質量比可制備高載藥量的納米系統。本發明的目的在于通過低分子肝素與抗腫瘤藥物形成靜電復合物納米系統的方式，既保證了抗腫瘤藥物的腫瘤抑制作用和腫瘤部位的遞送效果，又降低了低分子肝素作為載體的出血副作用。

第一方面，本發明涉及低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物的自組裝納米系統。

一種低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物的自組裝納米系統，所述納米系統包括低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物以及含水溶液。

優選地所述納米系統由低分子肝素與抗腫瘤藥物通過靜電相互作用形成的復合物以及含水溶液組成。

所述的低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物由低分子肝素與抗腫瘤藥物通過靜電相互作用形成。

所述低分子肝素為普通肝素降解而得到的分子量小于7000道爾頓，優選為3000-7000Kda的肝素片段。所述低分子肝素優選依諾肝素鈉、那屈肝素鈉、達肝素鈉、速碧林。更優選依諾肝素鈉。

本發明所述的抗腫瘤藥物包括但不限于喜樹堿類、長春新堿類、抗生素類、抗雌激素類抗腫瘤藥物等。

本發明所述的抗腫瘤藥物優選阿霉素或其鹽、柔紅霉素或其鹽、托瑞米芬或其鹽。本發明所述的抗腫瘤藥物更優選鹽酸阿霉素、鹽酸柔紅霉素、枸櫞酸托瑞米芬。