[發明專利]低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物納米系統的制備方法及應用

在審

• 申請號: 201810535496.0
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN110548045A
• 公開（公告）日: 2019-12-10
• 發明（設計）人: 張烜;張爽
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K31/727
• 分類號: A61K31/727;A61K45/06;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/138;A61K31/704
• 代理公司: 11360 北京萬象新悅知識產權代理有限公司
• 代理人: 張肖琪

1.一種低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物納米系統，所述納米系統包括低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物以及含水溶液；所述的低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物為低分子肝素和抗腫瘤藥物形成的靜電復合物；所述低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的的肝素或其片段；所述抗腫瘤藥物為帶有正電荷的兩親性抗腫瘤藥物。

2.根據權利要求1所述的低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物納米系統，其特征在于：

所述的低分子肝素為普通肝素解聚制備而成的、分子量小于7000Da的肝素片段，優選為3000-7000Da的肝素片段；和/或所述的抗腫瘤藥物選自喜樹堿類、長春新堿類、抗生素類、抗雌激素類抗腫瘤藥物；和/或所述的含水溶液選自純水、5％葡萄糖溶液、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液；和/或

優選地，在低分子肝素-抗腫瘤藥物形成靜電復合物時，低分子肝素與抗腫瘤藥物的質量比為40:1至1:40，優選20:1至1:20，優選15:1至1:2，更優選12:1至1:1.2，更有選10:1至1:1，可選10:1、5:1、2:1、1:1，優選10:1。

3.一種低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物，所述靜電復合物具有可自組裝形成納米系統的性質，所述的靜電復合物為低分子肝素與抗腫瘤藥物通過靜電相互作用而形成的復合物；所述低分子肝素選自依諾肝素鈉、那屈肝素鈉、達肝素鈉、速碧林；所述抗腫瘤藥物選自鹽酸阿霉素、鹽酸柔紅霉素、枸櫞酸托瑞米芬。

4.根據前述權利要求1或2所述的自組裝載藥系統，所述的載藥系統優選為納米載藥系統，所述的載藥系統的粒徑優選小于1000nm，更優選小于900nm，小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm，小于200nm，小于100nm，小于50nm；更優選：30-50nm,或50-100nm，或100-150nm。

5.權利要求3所述的低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)將低分子肝素溶解于一定量的去離子水中，將抗腫瘤藥物溶解于一定量的去離子水中，將低分子肝素溶液與抗腫瘤藥物溶液混合攪拌；

(2)離心得到低分子肝素-抗腫瘤藥物復合物沉淀，重新分散于二甲基亞砜中，即得低分子肝素-抗腫瘤藥物的靜電復合物的溶液。

6.根據權利要求1、2或4任一項所述的低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物的自組裝納米系統的制備方法，包括如下步驟：

(1)將低分子肝素溶解于一定量的去離子水中，將抗腫瘤藥物溶解于一定量的去離子水中，將低分子肝素溶液與抗腫瘤藥物溶液混合攪拌；

(2)離心得到低分子肝素-抗腫瘤藥物復合物沉淀，重新分散于二甲基亞砜中，即得低分子肝素-抗腫瘤藥物的靜電復合物的溶液

(3)移取低分子肝素-抗腫瘤藥物靜電復合物的二甲基亞砜溶液，逐滴滴入一定體積的去離子水中，并在50～1500rmp下不斷攪拌；

(4)用去離子水透析除去二甲基亞砜，即得自組裝納米粒系統；

(5)任選地，通過超濾離心，葡聚糖凝膠柱層析；或任選地與含水溶液混合，得到含水溶液的自組裝納米系統。

7.根據權利要求5所述的制備方法，

步驟(3)中所述的靜電復合物的二甲基亞砜溶液與去離子水的體積比為1:1～1:100，優選1:3～1:20,更優選1:10。

8.根據權利要求6所述的制備方法，

步驟(3)中所述的靜電復合物的二甲基亞砜溶液與去離子水的體積比為1:1～1:100，優選1:3～1:20,更優選1:10；

步驟(4)中所述的透析時間選自1～24h，優選2～12h，更優選3～6h；

步驟(5)中所述的超濾離心所使用的超濾離心濾膜孔徑為1000～100000道爾頓，優選3000道爾頓～50000道爾頓，更優選10000道爾頓～30000道爾頓；和/或所述葡聚糖凝膠型號為G-25至G-200，最優選G-50。