[發(fā)明專利]一種阿托伐他汀鈣合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810534301.0
• 申請(qǐng)日: 2018-05-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108774164A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉雄;黃想亮;曹倩;姚成志;陳為人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 宣城美諾華藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/34
• 分類號(hào): C07D207/34
• 代理公司: 寧波誠(chéng)源專利事務(wù)所有限公司 33102
• 代理人: 劉鳳欽;張群

本發(fā)明涉及阿托伐他汀鈣合成方法，本發(fā)明采用價(jià)廉易得的Paal?Knorr關(guān)環(huán)產(chǎn)物式5化合物，經(jīng)羥基脫保護(hù)、酯水解、鹽化得到目標(biāo)產(chǎn)物阿托伐他汀鈣水合物，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的方法成本低，起始原料價(jià)廉易得，降低了生產(chǎn)成本，且經(jīng)羥基脫保護(hù)反應(yīng)收率95％～98％，酯水解反應(yīng)收率90％～95％，鹽化反應(yīng)收率92％～95％，大大提高了收率；同時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中Imp F和Imp X易于去除，避免了Imp F和Imp X殘留在反應(yīng)體系中而導(dǎo)致的收率及純度低下問(wèn)題，本發(fā)明的純度可達(dá)99.3％～99.8％，且不需要采用操作繁瑣、成本較高的柱層析方法純化產(chǎn)物和其它特殊設(shè)備，利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀鈣合成方法。

背景技術(shù)

阿托伐他汀鈣(Atorvastatin Calcium)由Warner-Lambert(華納-蘭伯特，現(xiàn)并入美國(guó)輝瑞公司)研發(fā)，阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過(guò)抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶和膽固醇的合成從而降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并通過(guò)增加細(xì)胞表明的肝臟LDL受體以增強(qiáng)LDL的攝取和代謝，因而可以有效抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥和混合型高血脂癥等均有效。同時(shí)，該藥在延緩動(dòng)脈粥樣硬化、減少急性心腦血管疾病的發(fā)生方面也發(fā)揮著重要的作用。

阿托伐他汀鈣水合物化學(xué)名為[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1氫-吡咯-1-庚酸鈣鹽三水合物，分子式為(C₃₃H₃₄FN₂O₅)2Ca·3H₂O，分子量為1209.42，結(jié)構(gòu)式為：

盡管現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了多種合成阿托伐他汀鈣的方法，但經(jīng)典的Paal-Knorr法是目前的主流合成方法。即M-4與ATS-9在酸催化下，在90℃條件下反應(yīng)20h，制備重要關(guān)環(huán)產(chǎn)物式5化合物，式5化合物經(jīng)羥基脫保護(hù)、酯水解、鹽化得到目標(biāo)產(chǎn)物。然而，通過(guò)以上方法合成的阿托伐他汀鈣收率較低和產(chǎn)品純度不高。這主要是因?yàn)樵谥苽渲匾P(guān)環(huán)產(chǎn)物式5化合物過(guò)程中有二胺物雜質(zhì)存在以及在水解過(guò)程中有水解副產(chǎn)物雜質(zhì)的存在，反應(yīng)式如下：

可見(jiàn)，采用現(xiàn)有的Paal-Knorr法制備阿托伐他汀鈣，制備過(guò)程中Imp F和Imp X很難避免，導(dǎo)致產(chǎn)品收率及純度低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種能在制備過(guò)程中有效避免Imp F和Imp X殘留從而提高純度及收率的阿托伐他汀鈣合成方法。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案為：一種阿托伐他汀鈣合成方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)將下式5化合物溶于低級(jí)脂肪醇和水的混合溶液中，在質(zhì)子酸催化下反應(yīng)生成中間體下式4化合物；

(2)式4化合物在甲醇中與堿液作用得到下式3化合物的溶液；

(3)式3化合物的溶液經(jīng)萃取去除雜質(zhì)Imp X；純度大于98％以上，雜質(zhì)Imp X小于等于0.05％；

(4)向步驟(3)所得式3化合物的溶液中加入無(wú)機(jī)堿，加熱回流除去雜質(zhì)Imp F至雜質(zhì)Imp F小于等于0.05％；

(5)將步驟(4)所得溶液中加入醚類或酯類溶劑進(jìn)行初步萃取，再加入低級(jí)烴類溶劑處理得到下式2化合物；