[發明專利]一種阿托伐他汀鈣合成方法在審
| 申請號： | 201810534301.0 | 申請日： | 2018-05-29 |
| 公開（公告）號： | CN108774164A | 公開（公告）日： | 2018-11-09 |
| 發明（設計）人： | 劉雄;黃想亮;曹倩;姚成志;陳為人 | 申請（專利權）人： | 宣城美諾華藥業有限公司 |
| 主分類號： | C07D207/34 | 分類號： | C07D207/34 |
| 代理公司： | 寧波誠源專利事務所有限公司 33102 | 代理人： | 劉鳳欽;張群 |
| 地址： | 242000 安徽省宣城市高*** | 國省代碼： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 阿托伐他汀鈣 收率 反應收率 酯水解 鹽化 羥基 水合物 合成 產業化生產 脫保護反應 純化產物 目標產物 起始原料 脫保護 柱層析 關環 去除 生產成本 殘留 | ||
1.一種阿托伐他汀鈣合成方法，其特征在于包括以下步驟：
(1)將下式5化合物溶于低級脂肪醇和水的混合溶液中，在質子酸催化下反應生成中間體下式4化合物；
(2)式4化合物在甲醇中與堿液作用得到下式3化合物的溶液；
(3)式3化合物的溶液經萃取去除雜質Imp X；
(4)向步驟(3)所得式3化合物的溶液中加入無機堿，加熱回流除去雜質Imp F；
(5)將步驟(4)所得溶液中加入醚類或酯類溶劑進行初步萃取，再加入低級烴類溶劑處理得到下式2化合物；
(6)將式2化合物用甲醇和水溶解后滴至氯化鈣水溶液中，得到目標產物阿托伐他汀鈣，即下式1化合物；
2.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣合成方法，其特征在于：步驟(1)中所述的低級脂肪醇為甲醇，且甲醇與水的體積比為(10～20):1。
3.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣合成方法，其特征在于：步驟(1)中所述的質子酸為鹽酸，該鹽酸與式5化合物摩爾比為(0.1～0.3):1；反應溫度為35～55℃。
4.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣合成方法，其特征在于：步驟(1)反應畢，先降至室溫并調節反應體系的pH至5.5～6.5，再進行步驟(2)。
5.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣合成方法，其特征在于：步驟(2)中所述的堿液為體積濃度為10％～35％的氫氧化鈉溶液，且甲醇與堿液的體積比為(5～10):1。
6.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣合成方法，其特征在于：步驟(4)中向反應體系中加入無機堿并加熱回流對雜質Imp F進行去除，所述的無機堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種。
7.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣合成方法，其特征在于：步驟(5)中所述的醚類或酯類溶劑選自異丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，初步萃取時體系pH為4.0～6.0，溫度為10～20℃，所述的低級烴類溶劑為含5到8個碳原子的烷烴，優選為正庚烷。
8.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣合成方法，其特征在于：步驟(3)中在去除雜質Imp X前，先將反應體系的pH值調節至10～12，再用甲基叔丁基醚萃取并去除雜質Imp X。
9.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣合成方法，其特征在于：步驟(6)中式2化合物用甲醇和水溶解時溫度為45～55℃，溶解后用氫氧化鈉調節pH至10.0～12.0。
10.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣合成方法，其特征在于：步驟(6)中氯化鈣與式2化合物的摩爾比為(0.50～0.55)：1，溫度為40～60℃。
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