[發明專利]一種抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201810533255.2
• 申請日: 2018-05-22
• 公開（公告）號: CN108619527B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 郭兆明;鄭坤;劉曄;李文青;崔昌浩;馬昆;王黎
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/704;A61K41/00;A61K47/54;A61K47/61;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 大連理工大學專利中心 21200
• 代理人: 李曉亮;潘迅

一種抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物及其制備方法屬于藥物制劑領域，該介孔二氧化鈦納米藥物組合物以氨基化的介孔二氧化鈦為載體，環五肽?透明質酸ADH?1?HA為靶向材料，阿霉素為模型藥物。制備方法包括：首先，以透明質酸鈉、1?乙基?(3?二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽EDC、N?羥基琥珀酰亞胺NHS、環五肽ADH?1為原料，合成抗腫瘤耐藥的靶向材料環五肽?透明質酸ADH?1?HA；其次，合成氨基化修飾的介孔二氧化鈦納米粒子；最后，將EDC與NHS加入ADH?1?HA溶液后，再加入介孔二氧化鈦納米粒子，反應后得到產物。本發明方法設計合理，制備工藝簡單，能夠提高對抗耐藥腫瘤的殺傷作用，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，提供了一種抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物及其制備方法，具體涉及一種主動靶向腫瘤EMT細胞的新型抗腫瘤耐藥介孔二氧化鈦載藥納米粒及其制備方法。

技術背景

腫瘤細胞耐藥是當前導致腫瘤常規化療失敗的主要因素，也是患者預后不良的指標。因此，如何克服腫瘤耐藥，對于提高癌癥患者的生存率至關重要。上皮間質轉化(EMT)與化療敏感耐藥關系的研究是腫瘤化療領域的前沿課題，也是近期的研究熱點之一。有研究證實某些癌細胞在經過誘導產生耐藥的同時，發生了從形態到表面標志物的改變，成為具有運動侵襲能力的間質細胞，即發生了上皮間質轉化；同樣的，某些癌細胞經過誘導后，這些細胞將表達間質分化標志物，同時對化學治療藥物的敏感性下降。因此，針對EMT的治療有希望克服腫瘤的耐藥性。

腫瘤細胞發生EMT時，會失去與基質膜之間的聯系，細胞的形態和細胞分子標志物的表達會發生變化。其中，N-鈣粘蛋白(N-cadherin)是腫瘤細胞發生 EMT時顯著高表達的分子標志物，在腫瘤的早期侵襲與轉移中發揮著至關重要的作用。并且，腫瘤細胞中N-cadherin表達的上調會促進腫瘤細胞發生上皮間質轉化。因此，下調或是抑制N-cadherin的表達，是解決腫瘤耐藥性的一個很有潛力的治療策略。環五肽ADH-1是一種N-cadherin的拮抗劑，能夠選擇性地結合并阻斷N-cadherin的功能，從而逆轉EMT的發生達到克服腫瘤耐藥性的目的。

由于具有較好比表面積，適宜的孔徑和孔結構以及易于修飾的外表面，二氧化鈦在生物醫學方面的應用越來越多。在藥物遞送方面，通常使用介孔二氧化鈦作為藥物遞送載體。此外，二氧化鈦在紫外線照射下會產生活性氧ROS，從而對細胞進行殺傷。但是由于紫外線較弱的穿透能力，使得其作為藥物遞送載體中的應用受到限制。綜上，目前還沒有一種將眾多材料結合在一起用來克服腫瘤耐藥的組合物。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明提供一種抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物的制備方法。

本發明的技術方案為：

一種抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物，該介孔二氧化鈦納米藥物組合物以氨基化的介孔二氧化鈦為載體，環五肽-透明質酸ADH-1-HA為靶向材料，阿霉素為模型藥物。所述的靶向材料中的環五肽ADH-1作為發生上皮間質轉化的腫瘤細胞中N-cadherin的靶向抑制劑；靶向材料中的透明質酸HA主動靶向遞送的靶頭分子，可以與高表達CD44受體的腫瘤細胞進行特異性識別，同時HA還作為ADH-1與氨基化的介孔二氧化鈦之間的交聯劑。

該介孔二氧化鈦納米藥物組合物采用氨基化的介孔二氧化鈦作為載體，利用其有序的介孔結構，大的比表面積，適宜的孔徑，良好的生物相容性以及易于修飾的外表面等特點，對模型藥物阿霉素進行高效的包載以及對外表面進行進一步修飾。采用X射線對氨基化的二氧化鈦進行照射來避免紫外線照射帶來穿透能力不足的問題。同時氨基化的介孔二氧化鈦在X射線的照射下也會產生活性氧(ROS)，實現對腫瘤細胞的進一步殺傷。該抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物對腫瘤EMT細胞具有主動靶向結合與靶向抑制能力，能夠有效地克服腫瘤細胞的多藥耐藥。

上述抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：