[發(fā)明專利]一種抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物及其制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810533255.2 | 申請日： | 2018-05-22 |
| 公開（公告）號： | CN108619527B | 公開（公告）日： | 2021-03-26 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 郭兆明;鄭坤;劉曄;李文青;崔昌浩;馬昆;王黎 | 申請（專利權(quán)）人： | 大連理工大學(xué) |
| 主分類號： | A61K47/69 | 分類號： | A61K47/69;A61K31/704;A61K41/00;A61K47/54;A61K47/61;A61P35/00;B82Y5/00 |
| 代理公司： | 大連理工大學(xué)專利中心 21200 | 代理人： | 李曉亮;潘迅 |
| 地址： | 124221 遼*** | 國省代碼： | 遼寧;21 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 腫瘤 耐藥 介孔二 氧化 納米 藥物 組合 及其 制備 方法 | ||
1.一種抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的介孔二氧化鈦納米藥物組合物以氨基化的介孔二氧化鈦為載體，環(huán)五肽-透明質(zhì)酸ADH-1-HA為靶向材料，阿霉素為模型藥物；所述的靶向材料中的環(huán)五肽ADH-1作為發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞中N-cadherin的靶向抑制劑；靶向材料中的透明質(zhì)酸HA主動(dòng)靶向遞送的靶頭分子，可以與高表達(dá)CD44受體的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性識別，同時(shí)HA還作為ADH-1與氨基化的介孔二氧化鈦之間的交聯(lián)劑；
所述抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：
第一步，合成抗腫瘤耐藥的靶向材料環(huán)五肽-透明質(zhì)酸ADH-1-HA
1.1)將透明質(zhì)酸鈉溶于去離子水并置于茄型瓶中，室溫下水化過夜，得到透明質(zhì)酸鈉水溶液；步驟1.1)中所述的透明質(zhì)酸鈉水溶液的濃度為5-10mg/ml，透明質(zhì)酸鈉的分子量為37KDa；
1.2)室溫下，將1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽EDC和N-羥基琥珀酰亞胺NHS依次加入步驟1.1)得到的透明質(zhì)酸鈉水溶液中，反應(yīng)2-4h，活化透明質(zhì)酸納上的羧基得到混合溶液；所述的步驟1.2)中EDC與NHS的摩爾比為1:1-0.5，透明質(zhì)酸納上的羧基與EDC的摩爾比為1:1-1.5；
1.3)室溫下，將環(huán)五肽ADH-1加入步驟1.2)得到的混合溶液中，攪拌使其完全反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至透析袋中，并采用去離子水透析純化后，將透析袋中的溶液冷凍干燥，得到產(chǎn)物ADH-1-HA；所述的透明質(zhì)酸鈉與環(huán)五肽ADH-1的摩爾比為3:1-5:1；
第二步，合成氨基化修飾的介孔二氧化鈦納米粒子
2.1)室溫下，將無水乙醇與正庚酸加入燒杯中攪拌充分混勻后，再加入鈦源鈦酸四丁酯繼續(xù)攪拌15-20min，此時(shí)溶液呈現(xiàn)無色透明，最后再加入去離子水繼續(xù)攪拌20-30min，溶液由無色透明變?yōu)榘咨闋钜海?/p>
所述的每5-30ml的無水乙醇對應(yīng)加入50-100μl正庚酸、300-400μl鈦源鈦酸四丁酯后，最后再對應(yīng)加入5-10ml的去離子水；
2.2)室溫下，將反應(yīng)后的溶液置于反應(yīng)釜中，110-130℃水熱40-50min后，將反應(yīng)液用無水乙醇和去離子水清洗后烘干得到介孔二氧化鈦納米粒MTN；
2.3)室溫下，將MTN加入無水乙醇中攪拌均勻后，再加入三氨丙基三甲氧基硅烷APTMS，避光攪拌24-36h使其充分反應(yīng)，得到反應(yīng)液；將反應(yīng)液用無水乙醇和去離子水清洗后冷凍干燥得到氨基化的介孔二氧化鈦；
所述的每20-40ml的無水乙醇對應(yīng)加入5-10mg的MTN、100-200μl的三氨丙基三甲氧基硅烷APTMS；
第三步，合成抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物
3.1)將第一步得到的抗腫瘤耐藥的靶向材料ADH-1-HA溶于去離子水并置于茄型瓶中，室溫下過夜水化；所述的靶向材料ADH-1-HA的濃度為8-10mg/ml；
3.2)將EDC與NHS分別加到步驟2.1)得到的溶液中，活化2-4h；將氨基修飾的介孔二氧化鈦納米粒子加到上述溶液中，室溫條件下攪拌24-36h得到反應(yīng)液；
3.3)將3.2)得到的反應(yīng)液經(jīng)過去離子水洗滌純化后，冷凍干燥即得抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟1.3)中攪拌時(shí)間不低于48h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟1.3)中透析袋的截留分子量為3500-37500。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟1.3)中透析袋的截留分子量為3500-37500。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤耐藥的介孔二氧化鈦納米藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟1.3)中去離子水透析純化的時(shí)間為24-48h。
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