[發明專利]一類芳香酰胺化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810529542.6
• 申請日: 2018-05-29
• 公開（公告）號: CN108558760B
• 公開（公告）日: 2021-12-03
• 發明（設計）人: 楊國宏;何君澤;段美娟
• 申請（專利權）人: 楊國宏;何君澤;段美娟
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14;C07D401/12;C07D213/84;C07C231/12;C07C237/22;C07D231/18;A61K31/4439;A61K31/44;A61K31/415;A61K31/277;A61P35/00;A61P17/10;A61P17/14
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭煜;楊思捷

本發明涉及通式I所示的芳香酰胺化合物及其制備方法、含有所述通式I所示的化合物的藥物組合物和藥物制劑以及所述通式I所示的化合物在制備治療與雄激素相關疾病的藥物方面的應用，通式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X、Y、Q和n的定義與說明書中的相同。所述通式I所示的化合物能夠與雄激素受體結合，具有抵抗雄激素并且降解雄激素受體活性。所述化合物能夠單獨或作為組合物用于治療各種與雄激素相關的疾病，如前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌等，還能用于粉刺、多毛、脫發等疾病的治療。

技術領域

本發明涉及一類芳香酰胺化合物及其制備方法以及其作為藥物的應用,所述化合物具有抵抗雄激素并且降解雄激素受體的作用,可用于前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、粉刺、多毛、脫發等與雄激素相關的疾病治療。

背景技術

雄激素受體屬于核受體家族，是由配體誘導的核轉錄因子的受體。雄激素受體是一種重要的細胞調節蛋白，它通過內源性雄激素在一系列的生理過程中起著重要的作用，包括男性第二性征發育和維護，包括肌肉和骨骼的質量，男性毛發，前列腺的生長，精子發育等。內源性甾體雄激素被稱為男性性激素，包括睪酮和二氫睪酮（DHT）。睪酮是在男性血清中發現的主要的甾體雄激素，它主要由睪丸分泌的。在許多外周組織，如前列腺和皮膚，睪酮可被5α-還原酶轉化為活性更強的雄激素二氫睪酮（DHT）。

許多疾病和雄激素水平有關。男性隨著年齡的增長，體內雄激素水平會逐漸下降，伴隨著肌肉減少、骨質疏松、性功能下降等。相反，體內雄激素水平過高也會引起一些疾病，如前列腺癌、前列腺增生、粉刺、多毛、脫發等與雄激素相關的疾病。

前列腺癌是激素依賴性的，因此前列腺癌的內分泌治療是最久使用、最成熟，也是最有效的手段。早在1941年，Huggins和Hodges發現了手術去勢，如手術切掉雙側睪丸以消除睪酮來源，和雌激素可延緩轉移性前列腺癌的進展，并首次證實了前列腺癌對雄激素去除的反應性。但是臨床研究表明，單純切掉睪丸可以降低血液中雄激素的含量，但并不能大幅度的降低前列腺組織中雄激素的含量，因為前列腺組織中存在利用腎上腺分泌的甾體為原料合成雄激素的酶系統，并可轉化雄激素睪酮為活性更強的雄激素二氫睪酮。因此，即使采取了去勢療法，對于前列腺癌，抗雄激素藥物治療也是必須的。

應用抗雄激素藥物(雄激素拮抗劑)競爭性阻斷雄激素與前列腺細胞上雄激素受體的結合,是目前治療前列腺癌的標準治療方法。常用非甾體雄激素受體拮抗劑有氟他胺（Flutamide）、比卡魯胺（Bicalutumide）和恩雜魯胺（Enzalutamide，商品名：Xtandi）。

氟他胺（Flutamide）是第一代非甾體雄激素受體拮抗劑 （Endocrinology 1972，91, 427–437；Biochemical Society Transactions 1979， 7, 565–569；Journal ofSteroid Biochemistry 1975， 6, 815–819），其代謝產物2一羥基氟他胺是其主要活性形式，能在靶組織內與雄激素受體結合，阻斷二氫睪丸素與雄激素受體結合，抑制靶組織攝取睪丸素，從而起到抗雄激素作用。因服用量較大，長期服用會造成男子乳房發育，伴有腫瘤和壓痛，并有惡心、嘔吐、腹瀉、偶爾出現皮膚反應，變性紅血蛋白性貧血，白細胞及血小板減少。另外，氟他胺在治療中易產生抗雄激素撤除綜合癥，少數病人有肝毒性等問題。