[發(fā)明專利]藥物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810522671.2
• 申請日: 2018-05-28
• 公開（公告）號: CN108524458A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發(fā)明（設計）人: 符逸彬;朱靈勇;李爭光;謝來勇;趙紅霞
• 申請（專利權）人: 海南賽立克藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/196;A61K47/38;A61K47/36;A61P25/08
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 張柳;趙青朵

本發(fā)明涉及藥物領域，特別涉及藥物及其制備方法。本發(fā)明通過研究各種工藝參數(shù)對加巴噴丁穩(wěn)定性的影響，并特別針對加巴噴丁片劑的處方合理性進行分析，獲得合適輔料，提高了溶出度并減少了有關物質，從而提高了產品質量。本發(fā)明制得的加巴噴丁的主藥含量高、脆碎度好、溶出合理、穩(wěn)定。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物領域，特別涉及藥物及其制備方法。

背景技術

加巴噴丁化學名為氨甲基環(huán)己基乙酸，結構與γ－氨基丁酸(GABA)類似，由美國Warner-Lambert公司開發(fā)，于1993年首先在英國上市。同年美國FDA批準，1994年在美國上市，此后又在法國、德國等50多個國家上市，國外劑型有膠囊、片劑及溶液劑。我國2003年獲準生產，現(xiàn)國內上市產品有膠囊劑和片劑兩種。

作為有效治療癲癇的新型藥物，加巴噴丁在體內不代謝，不與蛋白結合，不誘導肝藥酶，與其他藥物沒有相互作用，并且口服不受食物影響，無須作血藥濃度監(jiān)測。現(xiàn)在它的國內適應癥已擴大到皰疹感染后神經痛的治療。而在英國，加巴噴丁已被批準用于治療所有神經性疼痛。與目前使用的同類產品相比，該藥物具有口服吸收快、耐受性好、毒副作用小、治療效果好等優(yōu)點。可以預見，加巴噴丁是一種前景非常良好的藥物。

當設計一種藥物劑型時，應發(fā)揮其最大的療效和最小的副作用。如果藥物易于降解，并隨時間形成有毒副產物，可對病人的健康有害。所以藥品質量標準會要求劑型不含這些有毒的降解物，或者如果存在，要在安全允許范圍內。

加巴噴丁質量標準在美國藥典、歐洲藥典及中國藥典(2015年版)中均有收載。其中中國藥典(2015年版)中收載了加巴噴丁原料、加巴噴丁片、加巴噴丁膠囊三類，有關物質項下都提出了三個指標：雜質I、其他單雜、其他總雜。

表1中國藥典標準規(guī)定

在本申請人長期研究中發(fā)現(xiàn)有關物質項下的其他單雜、其他總雜會在一定時間內達到一定的量，然后不再增長，趨于平穩(wěn)。而加巴噴丁在制備和儲存期間，易環(huán)合轉化成3,3-亞戊基丁內酰胺(加巴噴丁內酰胺)，反應式為：

藥典中的雜質I即3,3-亞戊基丁內酰胺(加巴噴丁內酰胺)。加巴噴丁內酰胺(以下簡稱內酰胺)的致死劑量LD50＝300mg/kg，毒性大大高于加巴噴丁的致死劑量LD50>8000mg/kg。加巴噴丁主要降解產物除了內酰胺，很少檢測出其他物質，且加巴噴丁的酸、堿、熱、氧化、光的降解實驗結果顯示內酰胺均為最大降解產物，這類反應在加巴噴丁的制劑中也有發(fā)生，因此可以用加巴噴丁內酰胺的生成反應動力學來研究其穩(wěn)定性。

有學者認為，加巴噴丁在常溫下有較好的熱穩(wěn)定性，在常溫30℃下可保存100年，而在較高的溫度下則不穩(wěn)定。這與我們的長期研究結果是相吻合的，我們曾經實驗，加巴噴丁在30℃去離子純水中反應72小時，內酰胺的收率幾乎為0；在80℃去離子純水中反應72小時，內酰胺的收率則接近3％。

有研究表明，pH值、溶劑種類、溶劑比例對加巴噴丁的穩(wěn)定性影響較大，而初始濃度、緩沖溶液、離子強度等對加巴噴丁穩(wěn)定性影響較小。加巴噴丁在純水中的環(huán)合反應是零級反應，而有機溶劑比例的提高會增加內酰胺的生成速率，當體系pH值在6.5—7.0時，毒性雜質生成速率最小，pH值的升高或降低均會提高加巴噴丁的反應速率。所以，在原料藥生產、干燥，制劑生產過程中要盡量降低反應溫度，避免有機溶劑的引入、降低有機溶劑的比例以及保持體系pH值在中性附近，從而提高加巴噴丁藥物的穩(wěn)定性，減少毒性雜質的生成，以保證藥品質量。

表2實驗數(shù)據(jù)(40℃，75％條件加速60天)