[發明專利]吡唑[3,4-b]并吡啶類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810520915.3
• 申請日: 2018-05-28
• 公開（公告）號: CN108558876B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 李乾斌;胡高云;陳卓;蔣曉丁
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61K31/444;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/4545;A61P35/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏;蔣尊龍

本發明公開了一種吡唑[3,4?b]并吡啶類衍生物及其制備方法和應用，所述吡唑[3,4?b]并吡啶類衍生物的化學結構式(I)如圖所示。該類化合物具有抗腫瘤活性，可應用在抗腫瘤藥物的制備中。

技術領域

本發明涉及吡唑[3,4-b]并吡啶類衍生物，本發明還涉及它們的制備方法以及 醫藥用途。

背景技術

近年來，針對腫瘤細胞能量代謝異常的深入研究，為腫瘤靶向藥物的研發 提供了新的思路和理論基礎。細胞的能量代謝方式包括兩種：線粒體依賴性氧 化磷酸化和非依賴性糖酵解。正常細胞在有氧條件下主要依賴線粒體的氧化磷 酸化獲取能量，而在缺氧時主要進行糖酵解產生少量的三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)。腫瘤細胞的生長、無限增殖、轉移等過程都需要大量的能 量供應。與正常細胞能量代謝方式不同，腫瘤細胞即使在氧氣充足的情況下也 主要以糖酵解方式獲取能量，這種獨特的有氧糖酵解的現象被稱為Warburg效 應。其特點是：相比于正常細胞，腫瘤細胞攝取葡萄糖的能力更強，但盡管糖 酵解方式產生ATP的速度比氧化磷酸化快，但腫瘤細胞對葡萄糖的利用率低， 主要表現在消耗單位葡萄糖生成ATP的量遠比氧化磷酸化低，于是癌細胞需在 單位時間內代謝更多的葡萄糖以滿足快速分裂、生物合成、氧化還原等過程的 能量需求。研究發現，腫瘤細胞之所以具有Warburg效應的原因在于有氧糖酵 解為新腫瘤細胞的構筑提供物質基礎，有利于增殖；同時代謝過程中產生大量 的乳酸可使癌細胞局部保持酸性環境，有利于癌細胞對周圍組織的侵襲。此 外，糖酵解速率的增加也會導致腫瘤細胞對氧化損傷和化療藥物的抵抗。因 此，有氧糖酵解是腫瘤細胞增殖、生存的基礎。

近年來，癌細胞能量代謝異常及其與微環境和基因異常表達的關系受到廣泛 關注。研究表明，葡萄糖轉運體的活性提高、糖酵解關鍵酶的活性增強以及原癌 基因的異常活化或抑癌基因的失活等都可促使癌細胞從氧化磷酸化向糖酵解能 量方式的轉變。其中，腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK) 在細胞能量代謝調控過程中起著關鍵作用，其在能量缺乏時被激活，能量充足時 被抑制。Meera等研究表明，腫瘤細胞異常的能量代謝導致AMP/ATP的比值降 低，引起AMPK的mRNA水平、蛋白表達及酶活性顯著降低。腫瘤細胞的能量 代謝異常旺盛，而AMPK下調可以引起腫瘤細胞的發生、生長、轉移等多個環 節。與正常細胞相比，癌細胞中mTOR過度表達，而AMPK的失活失去了其對 mTOR的負向調節作用。另外，Faubert等發現AMPK失活時，Warburg現象的 標志物乳酸鹽的胞內含量明顯增加，促進癌細胞能量代謝。AMPK的激活可以 拮抗AKT(又稱蛋白激酶B，ProteinKinase B，PKB)促糖酵解的作用，有效地抑 制mTOR的表達，通過負向調控Warburg效應抑制癌細胞的生長。

基于腫瘤細胞的能量代謝特點以及腫瘤細胞中AMPK的失活促糖酵解特 性，AMPK激活劑為抗腫瘤藥物研究提供了新思路。AMPK的激活可抑制消耗 ATP的合成代謝過程，啟動生成ATP的分解代謝過程，維持機體能量代謝平衡。 因此，從能量代謝角度出發，尋找AMPK激活劑有望成為腫瘤治療的新策略。

發明內容

本發明的目的是提供了一種吡唑[3,4-b]并吡啶類衍生物，還提供了它們的制 備方法以及醫藥用途。為實現上述目的，本發明的技術方案是：

技術方案之一：提供一種吡唑[3,4-b]并吡啶類衍生物，結構通式如式(I)所示：

其中，R¹選自C₁-C₆脂肪鏈、C₃-C₆脂肪環、取代或未取代的芳烴或芳雜環；

R²、R³分別獨立地選自甲基、三氟甲基、取代或未取代的芳基，其中取代芳基 結構中的取代基選自羥基、氨基、鹵素，位置處于鄰、間、對位；