[發(fā)明專利]吡唑[3,4-b]并吡啶類衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810520915.3
• 申請日: 2018-05-28
• 公開（公告）號: CN108558876B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李乾斌;胡高云;陳卓;蔣曉丁
• 申請（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61K31/444;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/4545;A61P35/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務(wù)所有限責(zé)任公司 43113
• 代理人: 盧宏;蔣尊龍

本發(fā)明公開了一種吡唑[3,4?b]并吡啶類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，所述吡唑[3,4?b]并吡啶類衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I)如圖所示。該類化合物具有抗腫瘤活性，可應(yīng)用在抗腫瘤藥物的制備中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及吡唑[3,4-b]并吡啶類衍生物，本發(fā)明還涉及它們的制備方法以及 醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

近年來，針對腫瘤細(xì)胞能量代謝異常的深入研究，為腫瘤靶向藥物的研發(fā) 提供了新的思路和理論基礎(chǔ)。細(xì)胞的能量代謝方式包括兩種：線粒體依賴性氧 化磷酸化和非依賴性糖酵解。正常細(xì)胞在有氧條件下主要依賴線粒體的氧化磷 酸化獲取能量，而在缺氧時主要進(jìn)行糖酵解產(chǎn)生少量的三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)。腫瘤細(xì)胞的生長、無限增殖、轉(zhuǎn)移等過程都需要大量的能 量供應(yīng)。與正常細(xì)胞能量代謝方式不同，腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的情況下也 主要以糖酵解方式獲取能量，這種獨特的有氧糖酵解的現(xiàn)象被稱為Warburg效 應(yīng)。其特點是：相比于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖的能力更強(qiáng)，但盡管糖 酵解方式產(chǎn)生ATP的速度比氧化磷酸化快，但腫瘤細(xì)胞對葡萄糖的利用率低， 主要表現(xiàn)在消耗單位葡萄糖生成ATP的量遠(yuǎn)比氧化磷酸化低，于是癌細(xì)胞需在 單位時間內(nèi)代謝更多的葡萄糖以滿足快速分裂、生物合成、氧化還原等過程的 能量需求。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞之所以具有Warburg效應(yīng)的原因在于有氧糖酵 解為新腫瘤細(xì)胞的構(gòu)筑提供物質(zhì)基礎(chǔ)，有利于增殖；同時代謝過程中產(chǎn)生大量 的乳酸可使癌細(xì)胞局部保持酸性環(huán)境，有利于癌細(xì)胞對周圍組織的侵襲。此 外，糖酵解速率的增加也會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對氧化損傷和化療藥物的抵抗。因 此，有氧糖酵解是腫瘤細(xì)胞增殖、生存的基礎(chǔ)。

近年來，癌細(xì)胞能量代謝異常及其與微環(huán)境和基因異常表達(dá)的關(guān)系受到廣泛 關(guān)注。研究表明，葡萄糖轉(zhuǎn)運體的活性提高、糖酵解關(guān)鍵酶的活性增強(qiáng)以及原癌 基因的異常活化或抑癌基因的失活等都可促使癌細(xì)胞從氧化磷酸化向糖酵解能 量方式的轉(zhuǎn)變。其中，腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK) 在細(xì)胞能量代謝調(diào)控過程中起著關(guān)鍵作用，其在能量缺乏時被激活，能量充足時 被抑制。Meera等研究表明，腫瘤細(xì)胞異常的能量代謝導(dǎo)致AMP/ATP的比值降 低，引起AMPK的mRNA水平、蛋白表達(dá)及酶活性顯著降低。腫瘤細(xì)胞的能量 代謝異常旺盛，而AMPK下調(diào)可以引起腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移等多個環(huán) 節(jié)。與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞中mTOR過度表達(dá)，而AMPK的失活失去了其對 mTOR的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。另外，F(xiàn)aubert等發(fā)現(xiàn)AMPK失活時，Warburg現(xiàn)象的 標(biāo)志物乳酸鹽的胞內(nèi)含量明顯增加，促進(jìn)癌細(xì)胞能量代謝。AMPK的激活可以 拮抗AKT(又稱蛋白激酶B，ProteinKinase B，PKB)促糖酵解的作用，有效地抑 制mTOR的表達(dá)，通過負(fù)向調(diào)控Warburg效應(yīng)抑制癌細(xì)胞的生長。

基于腫瘤細(xì)胞的能量代謝特點以及腫瘤細(xì)胞中AMPK的失活促糖酵解特 性，AMPK激活劑為抗腫瘤藥物研究提供了新思路。AMPK的激活可抑制消耗 ATP的合成代謝過程，啟動生成ATP的分解代謝過程，維持機(jī)體能量代謝平衡。 因此，從能量代謝角度出發(fā)，尋找AMPK激活劑有望成為腫瘤治療的新策略。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供了一種吡唑[3,4-b]并吡啶類衍生物，還提供了它們的制 備方法以及醫(yī)藥用途。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

技術(shù)方案之一：提供一種吡唑[3,4-b]并吡啶類衍生物，結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示：

其中，R¹選自C₁-C₆脂肪鏈、C₃-C₆脂肪環(huán)、取代或未取代的芳烴或芳雜環(huán)；

R²、R³分別獨立地選自甲基、三氟甲基、取代或未取代的芳基，其中取代芳基 結(jié)構(gòu)中的取代基選自羥基、氨基、鹵素，位置處于鄰、間、對位；