[發明專利]卡泊芬凈新晶型鹽及其制備方法

在審

• 申請號: 201810520775.X
• 申請日: 2018-05-28
• 公開（公告）號: CN108707188A
• 公開（公告）日: 2018-10-26
• 發明（設計）人: 侯宏波;陳斌;陳輔辰;謝祥茂;張正
• 申請（專利權）人: 杭州中美華東制藥有限公司;杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;C07K1/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及新的卡泊芬凈有機酸鹽晶型及制備方法。具體涉及卡泊芬凈二乙醇鹽晶型、卡泊芬凈琥珀酸鹽晶型和卡泊芬凈富馬酸鹽晶型。解決了現有技術中二乙酸鹽對濕度較敏感，易潮解和轉化為無定形的問題。本發明獲得的三種卡泊芬凈新的鹽晶型具有與二乙酸鹽晶型相當或更好的溶解度，且其中的琥珀酸鹽晶型和富馬酸鹽晶型與二乙酸鹽相比，具有更好的熱力學穩定性，為新制劑的研究提供了支持。

技術領域

本發明屬于藥物晶型技術領域，具體涉及卡泊芬凈有機酸鹽晶型及制備方法，更具體地，涉及卡泊芬凈二乙醇鹽晶型、琥珀酸鹽晶型和富馬酸晶型及其制備方法。

背景技術

卡泊芬凈是第1個用于臨床的棘白菌素類藥物，卡泊芬凈為有效的抗真菌藥和抗原生動物藥。可有效預防和/或治療因絲狀真菌和酵母，諸如曲霉菌屬的種類(Aspergillussp.)、球孢菌屬的種類(Coccidioides sp.)、芽生菌屬的種類(B1astomyces sp.)和/或假絲酵母屬的種類(Candida sp.)導致的感染，并且用于預防和/或控制和/或治療諸如因杰氏肺囊蟲(Pneumocystis jiroveci)(以前分類為卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii))導致的肺炎。

專利CN102219832、CN103180336、W02010108637及CN105164146公開了卡泊芬凈二乙酸鹽晶型。經過比對，CN102219832和CN103180336公開的為同一種晶型。CN105164146中記載了卡泊芬凈二乙酸鹽在干燥條件下容易降解，并公開了卡泊芬凈二乙酸鹽晶型A和B，其中晶型A為常見晶型，也是上市產品晶型。實驗發現卡泊芬凈二乙酸鹽晶型A對濕度比較敏感，容易出現無定型和潮解且其晶格能較低，熱熔溫度較低。

目前，缺少一種性質穩定，便于存儲且熱力學穩定的卡泊芬凈鹽的晶型。所以，仍需要進一步研究，以獲得更具優勢的結晶態鹽型。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供了新型的卡泊芬凈新的固體形態及制備方法，具體為卡泊芬凈二乙醇酸鹽晶型、琥珀酸鹽晶型、富馬酸鹽晶型及它們的制備方法。

本發明的目的可以通過下述技術方案實現：

本發明提供了卡泊芬凈新的有機酸鹽晶型。其中，所述的有機酸選自二乙醇酸、琥珀酸或富馬酸，優選琥珀酸或富馬酸，更優選富馬酸。

本發明所述的卡泊芬凈二乙醇酸鹽晶型，該晶型可通過特征性X-射線粉末衍射(XPRD)圖表征，其含有在2θ為2.8±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、和8.9±0.2°處的特征峰。

優選地，本發明所述的卡泊芬凈二乙醇酸鹽晶型還在2θ為6.6±0.2°、7.6±0.2°、7.8±0.2°、9.0±0.2°、10.0±0.2°和13.1±0.2°處具有特征峰。

更優選地，本發明所述的卡泊芬凈二乙醇酸鹽晶型，其X射線粉末衍射圖譜基本上與圖1一致。

本發明提供的卡泊芬凈二乙醇酸鹽晶型樣品的DSC圖顯示，其熔點約為115℃～125℃。

本發明提供的卡泊芬凈二乙醇酸鹽晶型的傅里葉紅外光譜在波數為1619、1516、1438、1235、1077、839和681cm^-1處具有特征峰。

本發明提供的卡泊芬凈二乙醇酸鹽晶型室溫干燥放置1個月晶型不變；在58％RH下放置7天晶型不變。

本發明所述的卡泊芬凈琥珀酸鹽晶型，該晶型可通過特征性X-射線粉末衍射(XPRD)圖表征，其含有在2θ為2.7±0.2°、5.3±0.2°、8.7±0.2°、11.8±0.2°、14.4±0.2°和15.7±0.2°處的特征峰。