[發(fā)明專(zhuān)利]一種5-鹵代-苯并呋喃-2-甲酸酯類(lèi)化合物的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810506886.5
• 申請(qǐng)日: 2018-05-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108558802A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周培;束影;王寧
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 揚(yáng)州工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D307/85
• 分類(lèi)號(hào): C07D307/85;C07D405/12
• 代理公司: 北京中濟(jì)緯天專(zhuān)利代理有限公司 11429
• 代理人: 于躍

本發(fā)明涉及一種5?鹵代?苯并呋喃?2?甲酸酯類(lèi)化合物的制備方法，具體包括如下步驟：式I化合物與二溴乙炔于有機(jī)溶劑中，在堿性試劑作用下反應(yīng)生成式II化合物；其中R選自任選取代的烷基，X為鹵素。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種5-鹵代-苯并呋喃-2-甲酸酯類(lèi)化合物的制備方法。

背景技術(shù)

維拉佐酮(Vilazodone)，其鹽酸鹽的商品名為Viibryd，是一種具有雙重作用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-HTIA受體部分激動(dòng)劑，臨床上主要用于治療成人抑郁癥，2011年初美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)鹽酸維拉佐酮片用于治療成年中重度抑郁癥。目前已報(bào)道的合成方法中都離不開(kāi)關(guān)鍵中間體5-取代-苯并呋喃-2甲酸酯類(lèi)中間體。本發(fā)明提供一種一步法制備5-鹵代-苯并呋喃-2甲酸酯類(lèi)中間體的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種式II結(jié)構(gòu)的5-鹵代-苯并呋喃-2-甲酸酯類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

式I化合物與二溴乙炔于有機(jī)溶劑中，在堿性試劑作用下反應(yīng)生成式II化合物；

R選自任選取代的烷基，優(yōu)選任選被鹵素、苯基取代的C1-C6烷基，進(jìn)一步優(yōu)選Me、Et、Bn；X為鹵素，優(yōu)選Cl、Br。

式I化合物與二溴乙炔的摩爾比為1:1.0-1.5，優(yōu)選1:1.2-1.5；反應(yīng)溫度優(yōu)選在-40℃至室溫下；反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選8-12小時(shí)；有機(jī)溶劑優(yōu)選THF、二氧六環(huán)等；堿性試劑選自LiHMDS、NaHMDS中的一種或幾種，堿性試劑的摩爾用量為式I化合物摩爾量的2.0-2.5倍。

本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供上述制備5-鹵代-苯并呋喃-2-甲酸酯類(lèi)化合物的方法在制備維拉佐酮中的應(yīng)用。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明利用二溴乙烷在堿性試劑作用下與式I化合物一步反應(yīng)制備5-鹵代-苯并呋喃-2-甲酸酯類(lèi)化合物，為維拉佐酮的合成提供新的方法與技術(shù)路線。

具體實(shí)施方式

為了便于對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，下面提供的實(shí)施例對(duì)其做了更詳細(xì)的說(shuō)明。但是這些實(shí)施例僅供更好的理解發(fā)明而并非用來(lái)限定本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┰瓌t，本發(fā)明的實(shí)施方式不限于以下內(nèi)容。

實(shí)施例1

將化合物1(1.0mmol)與二溴乙炔(1.2mmol)溶于THF中，于-40℃下，加入NaHMDS(2.0mmol)，保持-40℃反應(yīng)10小時(shí)(TLC檢測(cè)化合物1完全消失)，加入飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，減壓蒸除THF后，加入乙酸乙酯萃取，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，合并有機(jī)相后，用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，濾液濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得化合物2(226mg，收率為84.0％，HPLC純度為97.8％，¹H NMR與已知報(bào)道一致)。

實(shí)施例2

將化合物3(1.0mmol)與二溴乙炔(1.5mmol)溶于THF中，于冰鹽浴下，加入LiHMDS(2.5mmol)，保持冰鹽浴反應(yīng)8小時(shí)(TLC檢測(cè)化合物3完全消失)，加入飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，減壓蒸除THF后，加入乙酸乙酯萃取，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，合并有機(jī)相后，用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，濾液濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得化合物4(231mg，收率為90.6％，HPLC純度為96.2％，¹H NMR與已知報(bào)道一致)。

實(shí)施例3

將化合物5(1.0mmol)與二溴乙炔(1.0mmol)溶于THF中，于-20℃下，加入LiHMDS(2.2mmol)，保持-20℃反應(yīng)12小時(shí)(TLC檢測(cè)化合物5完全消失)，加入飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，減壓蒸除THF后，加入乙酸乙酯萃取，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，合并有機(jī)相后，用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，濾液濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝1/25)得化合物6(135mg，收率為47.1％，HPLC純度為95.9％)。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)：δ7.65(d，J＝2.0，1H)，7.54-7.46(m，4H)，7.43–7.36(m,4H)，5.40(s,2H)。