[發明專利]聚電解質雜化中空二氧化硅納米顆粒及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810503456.8
• 申請日: 2018-05-23
• 公開（公告）號: CN108434122B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 朱錦濤;劉倩倩;周雅捷;陶娟;張連斌;李鈺策;殷小燕
• 申請（專利權）人: 華中科技大學;華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K47/04;A61K39/39;A61P35/00;A61P31/12
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 曹葆青;李智

本發明提供一種聚電解質雜化中空二氧化硅納米顆粒及其制備方法與應用。該聚電解質雜化中空二氧化硅納米顆粒內部為中空結構，外部殼層為聚電解質與二氧化硅的雜化結構；所述殼層分布有介孔。該制備方法是首先合成具有核殼結構的二氧化硅納米顆粒；然后除去核殼結構的二氧化硅納米顆粒中的表面活性劑；最后用聚電解質對得到的介孔二氧化硅納米顆粒進行刻蝕，從而得到聚電解質雜化中空介孔二氧化硅納米顆粒。該制備方法簡單，得到的聚電解質雜化中空介孔二氧化硅納米顆粒具有良好的單分散性、較好的生物相容性、較大的比表面積及孔體積，可應用于藥物載體和免疫佐劑。

技術領域

本發明屬于納米生物醫藥領域，具體涉及一種聚電解質雜化中空介孔二氧化硅納米顆粒及其制備方法與應用。

背景技術

疫苗已在傳染性疾病的預防中取得了巨大的成功，在腫瘤的治療中表現出巨大的潛力。但是抗原肽疫苗普遍存在分子小、免疫原性弱、難以誘導機體產生有效免疫應答等不足，從而需要某種物質來增強其免疫作用。免疫佐劑是泛指一類能非特異性地通過上調免疫細胞表面分子、促進固有免疫應答等方式增強特異性免疫的物質。因此，免疫佐劑成為了疫苗不可或缺的組成部分，在產生持久保護性免疫中發揮著重要作用。有效的免疫佐劑可極大地提高疫苗的抗原呈遞效率、抗原免疫原性和抗原誘導的免疫效應，在傳染性疾病的預防和腫瘤的治療中至關重要。但是，現有的免疫佐劑存在數量少、效應差、易產生局部敏感等缺陷，阻礙了疫苗的發展，且很難實現免疫佐劑與抗原的共傳輸。

多孔二氧化硅材料作為藥物載體和免疫佐劑，在新型納米載藥體系、疫苗的設計和構建中發揮著重要的作用。一方面，多孔二氧化硅材料具有優異的物理和化學穩定性、良好的生物相容性、可調的粒徑、易于被修飾、制備簡單和成本可控等優良的性能；另一方面，多孔二氧化硅可實現抗原的交叉提呈，誘導γ干擾素的分泌，使淋巴細胞趨向于輔助性T細胞1介導的細胞免疫反應。其中，介孔二氧化硅納米顆粒的免疫佐劑效應已被報道，尤其是中空介孔二氧化硅納米顆粒，其中空結構能顯著提高其免疫佐劑效應。

雖然多孔二氧化硅材料作為藥物載體和免疫佐劑在生物醫藥方面取得了一定的進展，但是現有技術制備的二氧化硅材料，單分散性差，其載藥量低，難以實現持續的抗原釋放，而且溶酶體逃逸能力較弱難以實現抗原的交叉提呈，極大地降低了其載藥性能和免疫佐劑效應，無法滿足實際應用中的需求。這些不足與缺陷極大地限制了二氧化硅材料在實際應用中的價值。

發明內容

本發明解決了現有技術中二氧化硅納米材料應用于藥物載體和免疫佐劑時單分散性差、載藥量低、抗原無法持續釋放，以及溶酶體逃逸能力弱致使難以實現抗原的交叉呈遞的技術問題，提供了一種聚電解質雜化中空二氧化硅納米顆粒及其制備方法與應用。

按照本發明的第一方面，提供了一種聚電解質雜化中空介孔二氧化硅納米顆粒，所述聚電解質雜化中空介孔二氧化硅納米顆粒內部為中空結構，外部殼層為聚電解質與二氧化硅的雜化結構；所述聚電解質與二氧化硅通過靜電和氫鍵相互作用形成所述雜化結構；所述殼層分布有介孔。

優選地，所述聚電解質雜化中空介孔二氧化硅納米顆粒的直徑為20nm-1000nm；所述殼層的厚度為2nm-250nm；所述介孔的直徑為0.5nm-50nm；所述聚電解質雜化中空介孔二氧化硅納米顆粒的聚電解質的重量百分比為0.1wt％-50wt％。

優選地，所述聚電解質為聚乙烯亞胺及其衍生物、聚賴氨酸及其衍生物、聚二烯丙基二甲基氯化銨及其衍生物、二乙氨乙基葡聚糖及其衍生物、聚乙烯胺及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、聚烯丙基胺及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、聚(β-氨基酯)及其衍生物或聚乙烯吡啶及其衍生物。

按照本發明的另一方面，提供給了一種聚電解質雜化中空介孔二氧化硅納米顆粒的制備方法，包含以下步驟：

(1)硅源發生水解縮聚反應，所得產物與表面活性劑在實心二氧化硅納米顆粒表面自組裝形成殼層結構，得到具有核殼結構的二氧化硅納米顆粒；