[發(fā)明專利]抗HIV病毒的含硫多環(huán)-羥基吡啶酮甲酰胺類似物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810502584.0
• 申請日: 2018-05-23
• 公開（公告）號: CN110526930B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 莫云芬;林翠梧;趙安然
• 申請（專利權(quán)）人: 莫云芬
• 主分類號: C07D513/14
• 分類號: C07D513/14;C07D513/18;A61K31/4985;A61K31/4995;A61K31/542;A61K31/547;A61K31/554;A61K45/06;A61P31/18
• 代理公司: 上海碩力知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31251
• 代理人: 王法男

本發(fā)明公開了一種抗HIV病毒的含硫多環(huán)?羥基吡啶酮甲酰胺類似物及其應(yīng)用。所述含硫多環(huán)?羥基吡啶酮甲酰胺類似物，具有下式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽：本發(fā)明提供的含硫多環(huán)?羥基吡啶酮甲酰胺類似物均具有良好的抗HIV活性，尤其化合物2、化合物18和化合物34和化合物66體外對HIV?1復(fù)制的抑制作用非常強(qiáng)，其對HIV病毒的治療指數(shù)達(dá)到現(xiàn)有藥物TDF和Dolutegravir藥物的上百倍，該類化合物的開發(fā)對艾滋病藥物的研制具有十分重要的意義，將為艾滋病患者帶來福音。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗病毒藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗HIV病毒活性的含硫多環(huán)-羥基吡啶酮甲酰胺類似物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

自從1981美國發(fā)現(xiàn)第一例艾滋病患者，這種傳染性疾病開始困擾著人類文明。病毒和人類的共存對于彼此都是為生存而斗爭因?yàn)榍秩胝呖蓺⑺廊说且舱谙麥缢鼈冏约旱乃拗鳌C(jī)體利用它的免疫系統(tǒng)保護(hù)自己免受細(xì)菌，病毒和其他引起疾病，而失敗時(shí)發(fā)生免疫缺陷疾病。這類疾病被稱為獲得性免疫缺陷綜合征愛滋病(AIDS)，是被人類免疫缺陷病毒(HIV)感染后最常見的結(jié)果。曾鑒定兩種密切相關(guān)類型的HIV，HIV-1和HIV-2。而HIV-2在印度和西非播散，HIV-1更致命和世界上第一愛滋病的原因。雖然患者有些有不同結(jié)果，在大多數(shù)病例中HIV感染者繼續(xù)發(fā)展成愛滋病AIDS和最終死于機(jī)遇性感染或癌癥。

人類免疫缺陷病毒(HIV)是一種逆轉(zhuǎn)錄酶病毒，引起獲得性免疫缺陷綜合征愛滋病(AIDS)。用于AIDS的治療劑主要選自一組逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(如，AZT，3TC及阿巴卡韋)和蛋白酶抑制劑(如，Indinavir，Amprenavir)，但它們被證實(shí)伴有副作用如腎病和出現(xiàn)抗藥性病毒。因此渴望開發(fā)具有其他作用機(jī)制的抗-HIV藥物。

另外有報(bào)道由于耐藥突變體的頻繁出現(xiàn)，聯(lián)合治療可有效治療AIDS。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑在臨床上用作抗-HIV藥物，然而具有相同作用機(jī)制的藥物常常顯示交叉抗藥性。因此需要具有其它作用機(jī)制的作抗-HIV藥物。

在以上情況下，HIV整合酶抑制劑的開發(fā)集中在具有新的作用機(jī)制的抗-HIV藥物。整合作用對逆病毒基因組對基因表達(dá)和病毒復(fù)制是至關(guān)重要的。病毒基因組被病毒逆轉(zhuǎn)錄酶被逆向地轉(zhuǎn)錄至被感染細(xì)胞的DNA，然后借助于病毒整合酶DNA被整合至宿主細(xì)胞染色體。從被整合的病毒DNA生成RNA轉(zhuǎn)錄和用如mRNAs指導(dǎo)病毒蛋白的合成和后作為新病毒顆粒RNA基因組。從質(zhì)膜通過芽生病毒顆粒從細(xì)胞逃逸，各封閉在包膜[membrane envelope]內(nèi)。在這個(gè)過程中HIV-1整合酶是重要和因此對抗-AIDS藥物設(shè)計(jì)非常有前途的靶點(diǎn)。