[發(fā)明專利]α-酮酰胺類化合物的不對稱氫化方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810500312.7
• 申請日: 2018-05-23
• 公開（公告）號: CN108546238B
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發(fā)明（設計）人: 丁小兵;王斯敏
• 申請（專利權）人: 凱特立斯（深圳）科技有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C235/34;C07D333/24;C07D307/54;C07C67/08;C07C69/732
• 代理公司: 深圳市創(chuàng)富知識產(chǎn)權代理有限公司 44367
• 代理人: 江麗嬌;曾敬

本發(fā)明屬于不對稱催化領域，公開了一種α?酮酰胺類化合物的不對稱氫化方法，包括以下步驟：在催化劑、堿、溶劑的存在下，α?酮?β?烯酰胺類化合物在氫氣氛圍中還原得到手性α?羥基?β烯酰胺類化合物；所述催化劑是由金屬銥鹽與手性配體絡合得到，所述手性配體選自以下化合物：本發(fā)明操作簡單，轉(zhuǎn)化率和選擇性高，成本低廉，具有原子經(jīng)濟性高、環(huán)境友好等優(yōu)點，具有非常良好的工業(yè)化應用前景。

技術領域

本發(fā)明屬于不對稱催化領域，具體是一種α-酮酰胺類化合物的不對稱氫化方法。

背景技術

手性高苯丙氨酸及其衍生物是有機合成中的重要中間體，這種結構單元存在于許多手性生物活性分子中，其中包括已經(jīng)成為藥物的雷米普利、貝那普利、依那普利等普利類藥物。雖然目前已經(jīng)有多種獲得光學純的高苯丙氨酸及其衍生物的方法，但是這些方法的重現(xiàn)性、經(jīng)濟性仍有待提升。

發(fā)明人設計了一種新的合成路線來制備手性高苯丙氨酸衍生物，如下式所示，其中不對稱氫化是關鍵步驟，氫化底物苯乙烯基乙醛酸衍生物可從羥醛縮合獲得，得到的手性醇可以轉(zhuǎn)化為氨基酸。氫化步驟的難點在于化學選擇性和對映選擇性：共軛酮的選擇性1，2-還原以及乙烯基和羧基之間的區(qū)分必須在一個步驟實現(xiàn)。

發(fā)明人最近開發(fā)了一系列用于Ir催化的不對稱氫化的二茂鐵基三齒配體：f-amphox，f-amphol和f-ampha。此類配體在簡單和官能化酮的不對稱氫化中表現(xiàn)出優(yōu)異的反應性和立體選擇性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類底物適用范圍廣、選擇性高的α-酮酰胺類化合物的不對稱氫化方法，從而可以應用于醫(yī)藥衛(wèi)生和精細化工等領域。

為達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案：

一種α-酮酰胺類化合物的不對稱氫化方法，包括以下步驟：

在催化劑、堿、溶劑的存在下，α-酮-β-烯酰胺類化合物在氫氣氛圍中還原得到手性α-羥基-β烯酰胺類化合物；所述催化劑是由金屬銥鹽與手性配體絡合得到，所述手性配體選自以下化合物：

進一步地，所述α-酮-β-烯酰胺類化合物是下述通式A表示的化合物：

其中，R¹選自苯基、取代苯基、芳基、取代芳基，R²選自烷基、二苯甲基、芐基。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優(yōu)選含有1至12個碳原子的烷基，更優(yōu)選含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團，優(yōu)選為6至10元，例如苯基和萘基。

取代芳基指至少有一個取代基的芳基，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。

取代苯基指至少有一個取代基的苯基，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。

進一步地，所述取代苯基是鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基取代的苯基，所述芳基是噻吩基、呋喃基或萘基，所述R²選自叔丁基、二苯甲基、芐基、甲基。