[發(fā)明專利]氯硝柳胺及其結(jié)構(gòu)修飾物在心臟保護(hù)、抗肺動(dòng)脈高壓及抗腫瘤中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810496062.4
• 申請(qǐng)日: 2018-05-22
• 公開（公告）號(hào): CN108815148B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 董德利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/167
• 分類號(hào): A61K31/167;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

本發(fā)明公開了氯硝柳胺及其結(jié)構(gòu)修飾物在心臟保護(hù)、抗肺動(dòng)脈高壓及抗腫瘤中的應(yīng)用。所述的結(jié)構(gòu)修飾物為采用N?(2?羥丙基)甲基丙烯酰胺修飾氯硝柳胺獲得氯硝柳胺接枝2?羥丙基甲基丙烯酰胺共聚物(N?(2?hydroxypropyl)methacrylamide(HPMA)copolymer?Niclosamide conjugates,HPMA?Nic)。本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)氯硝柳胺(Niclosamide)增加心肌細(xì)胞ATP生成，對(duì)抗多柔比星誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷，抑制成纖維細(xì)胞的增殖和膠原分泌，抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。HPMA?Nic顯著提高了氯硝柳胺的水溶性，腹腔注射給藥可抑制壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚、抑制裸鼠體內(nèi)腫瘤生長。本發(fā)明的提出為心肌保護(hù)、抗心臟纖維化、抗心肌肥厚、抗心衰、抗肺動(dòng)脈高壓及抗腫瘤治療提供了新的有效的技術(shù)手段，具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及氯硝柳胺(niclosamide)在心肌保護(hù)、抗心臟纖維化、抗心肌肥厚、抗心衰、抗肺動(dòng)脈高壓及抗其他纖維化性疾病中的應(yīng)用；還涉及N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺修飾氯硝柳胺獲得的氯硝柳胺接枝2-羥丙基甲基丙烯酰胺共聚物(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide(HPMA)copolymer-Niclosamide conjugates,HPMA-Nic)及其在心肌保護(hù)、抗心臟纖維化、抗心肌肥厚、抗心衰、抗肺動(dòng)脈高壓、抗其他纖維化性疾病以及抗腫瘤方面的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

心力衰竭簡稱心衰，是指由于心臟的收縮功能和(或)舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積，動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙而危害生命。多種心血管疾病可以導(dǎo)致心衰，其過程是心肌梗死、高血壓等疾病誘導(dǎo)心臟出現(xiàn)以心肌細(xì)胞丟失和心臟纖維化為特征的病理性肥厚，肥厚進(jìn)展為失代償階段即進(jìn)入心衰。目前心衰治療藥物主要有(一)腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥；(二)抗醛固酮藥；(三)利尿藥(四)β受體阻斷藥；(五)強(qiáng)心苷類；(六)其他類，β受體激動(dòng)藥及磷酸二酯酶抑制藥等非苷類正性肌力藥等。隨著人口老齡化的加劇，心力衰竭是一個(gè)日益嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題，亟需新型治療藥物。心衰治療應(yīng)以保護(hù)細(xì)胞、增強(qiáng)心肌細(xì)胞線粒體功能，抑制心臟纖維化為根本策略，并以此策略開發(fā)新型抗心衰藥。

肺動(dòng)脈高壓指肺動(dòng)脈壓力升高的病理狀態(tài)，可導(dǎo)致右心衰竭。肺動(dòng)脈高壓是一種常見病、多發(fā)病，且致殘率和病死率高。肺動(dòng)脈高壓主要來由于肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞過度增殖和遷移，引起動(dòng)脈壁增厚，肺動(dòng)脈腔縮小而引起肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈高壓的治療藥物亟待開發(fā)。

腫瘤是危害嚴(yán)重的疾病，新型抗腫瘤藥也亟待開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供氯硝柳胺(niclosamide)在心肌保護(hù)、抗心臟纖維化、抗心肌肥厚、抗心衰及抗肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用。氯硝柳胺的結(jié)構(gòu)式如式I所示：

本發(fā)明的目的之二是提供一種以氯硝柳胺為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)修飾藥物及其制備方法，該藥物可顯著提高氯硝柳胺的水溶性，可體內(nèi)注射應(yīng)用；

本發(fā)明的目的之三是提供所述的以氯硝柳胺為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)修飾藥物在心肌保護(hù)、抗心臟纖維化、抗心肌肥厚、抗心衰、抗肺動(dòng)脈高壓及抗腫瘤方面的應(yīng)用。

為了達(dá)到以上目的本發(fā)明采用了以下技術(shù)手段：

本發(fā)明通過采用氯硝柳胺(Niclosamide)處理培養(yǎng)的大鼠原代心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其激活心肌細(xì)胞的保護(hù)信號(hào)STAT3，而且，氯硝柳胺可對(duì)抗多柔比星所引起的心肌細(xì)胞損傷。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)氯硝柳胺能增加大鼠原代心肌細(xì)胞的ATP生成；氯硝柳胺可抑制心臟成纖維細(xì)胞的增殖和膠原的分泌。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)氯硝柳胺抑制人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。