[發明專利]氯硝柳胺及其結構修飾物在心臟保護、抗肺動脈高壓及抗腫瘤中的應用

有效

• 申請號: 201810496062.4
• 申請日: 2018-05-22
• 公開（公告）號: CN108815148B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 董德利
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫科大學
• 主分類號: A61K31/167
• 分類號: A61K31/167;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

1.以氯硝柳胺為基礎的結構修飾藥物，其特征在于，所述的以氯硝柳胺為基礎的結構修飾藥物為N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺修飾氯硝柳胺獲得的氯硝柳胺接枝2-羥丙基甲基丙烯酰胺共聚物(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) copolymer-Niclosamideconjugates, HPMA-Nic)，其結構式如式II或式III所示：

式II

式III

其中，m為30-2000，n為1-200。

2.一種制備權利要求1所述的以氯硝柳胺為基礎的結構修飾藥物的方法，包括以下步驟：

（1）HPMA（N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺）的制備：向含有異丙醇胺的有機溶劑中加入甲基丙烯酰氯，-20℃-40℃條件下攪拌1-4h，靜置10h-24h，待結晶完全析出，過濾，洗滌，即得HPMA單體；

（2）帶有碳碳雙鍵的氯硝柳胺單體的制備：將甲基丙烯酰氯或者丙烯酰氯加入氯硝柳胺的有機溶液，在堿性催化劑存在的條件下，室溫攪拌1-24h，過濾，加壓蒸餾，去離子水洗滌粗產物，重結晶得到含雙鍵的氯硝柳胺單體；

（3）氯硝柳胺接枝2-羥丙基甲基丙烯酰胺共聚物（HPMA-Nic）的制備：將步驟（1）和（2）中的單體溶于有機溶劑中，加入0.1w/w%-5w/w %的催化劑，脫氣，40℃-80℃，恒溫反應6-48h，在有機溶劑中沉淀，并反復洗滌2-5次。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟（1）中的有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙腈或DMF (N,N-二甲基甲酰胺)中的一種或一種以上的有機溶劑按一定比例的混合物。

4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟（1）中的結晶溫度為0℃以下。

5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟（2）中有機溶液為四氫呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、二氯甲烷、環己烷或環己酮中的一種或一種以上的有機溶劑按一定比例的混合物；所述步驟（2）中所述的堿性催化劑包括無水碳酸鈉或無水碳酸鉀。

6.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟（2）中重結晶的溫度為0℃以下。

7.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟（3）中有機溶劑為石油醚、正己烷、丙酮、乙腈、四氫呋喃、叔丁基醚或乙醚中的一種或一種以上的有機溶劑按一定比例的混合物；步驟（3）中所加入的步驟（1）和（2）的單體的質量比為0.5-3:7-10。

8.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟（3）中所述的催化劑為自由基聚合引發劑，包括偶氮類引發劑以及過氧化物引發劑，所述的偶氮類引發劑選自偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈或偶氮二異丁酸二甲酯引發劑；所述的過氧化物引發劑選自過氧化氫、過硫酸銨、過硫酸鉀、過氧化苯甲酰、過氧化苯甲酰叔丁酯或過氧化甲乙酮。

9.權利要求1所述的以氯硝柳胺為基礎的結構修飾藥物在制備具有心肌保護、抗心臟纖維化、抗心肌肥厚、抗心衰、抗肺動脈高壓或抗腫瘤藥物中的應用。