[發明專利]一種用于腫瘤原位可視化治療的核殼型納米藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201810493402.8
• 申請日: 2018-05-22
• 公開（公告）號: CN108619532B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: 吳春惠;官曉天;田原;劉秋月;劉貽堯;楊紅;李順;秦翔
• 申請（專利權）人: 電子科技大學
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K49/18;A61K9/51;A61K39/39;A61K41/00;A61K47/55;A61K47/59;A61K49/00;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 成都點睛專利代理事務所(普通合伙) 51232
• 代理人: 葛啟函

1.一種用于腫瘤原位可視化治療的核殼型納米藥物，其特征在于：所述核殼型納米藥物的內核包括：多聚陽離子化合物，以及與多聚陽離子化合物通過靜電作用結合的免疫佐劑寡核苷酸，所述免疫佐劑寡核苷酸上標記有熒光探針；所述核殼型納米藥物的外殼包括：表面螯合有MRI成像對比劑的親水性外殼，所述親水性外殼包括經聚多巴胺改性而具負電性的光療藥物，所述光療藥物由石墨烯量子點與光敏劑共聚而形成；多聚陽離子化合物與聚多巴胺之間通過靜電組裝形成核殼結構。

2.如權利要求1所述的一種用于腫瘤原位可視化治療的核殼型納米藥物，其特征在于：所述多聚陽離子化合物包括多聚賴氨酸、聚丙烯胺、線性聚乙烯亞胺或者支化聚乙烯亞胺中任意一種。

3.如權利要求1所述的一種用于腫瘤原位可視化治療的核殼型納米藥物，其特征在于：所述免疫佐劑寡核苷酸為部分硫化的CpG ODN。

4.如權利要求1所述的一種用于腫瘤原位可視化治療的核殼型納米藥物，其特征在于：所述熒光探針包括有機熒光分子。

5.如權利要求1所述的一種用于腫瘤原位可視化治療的核殼型納米藥物，其特征在于：所述光敏劑是以卟吩核為母體化合物的有機芳香型光敏劑。

6.一種用于腫瘤原位可視化治療的核殼型納米藥物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟A：內核的制備；

將多聚陽離子與標記有熒光探針的CpG ODN溶解于水中進行混合，得到混合溶液經反應使得混合溶液中標記有熒光探針的CpG ODN與多聚陽離子靜電組裝形成納米粒子，得到分散有內核粒子的溶液；所述步驟A中反應溫度為5～25℃，反應時間為0.5～5小時，多聚陽離子化合物與CpG ODN的質量之比為1∶1～10∶1；

步驟B：殼層的制備；

B1：將光敏劑溶解于二甲基亞砜，所述光敏劑為含有活性羧基的光敏劑，再向其中繼續加入1-(3-二甲氨基丙)-3-乙基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺進行活化處理；然后加入氨基化石墨烯量子點，通過酰胺反應使得溶液中的石墨烯量子點與光敏劑形成共聚物，反應完成后進行透析處理，得到光療藥物溶液；所述步驟B1中活化處理的溫度為5～25℃，反應時間為0.5～6小時；步驟B1中酰胺反應的溫度為5～25℃，反應時間為12～24小時；

B2：對步驟B1制得的光療藥物進行表面改性，使得溶液中光療藥物表面修飾有聚多巴胺，得到分散有表面改性光療藥物的溶液；所述步驟B2中表面改性的操作具體為：將鹽酸多巴胺與步驟B1制得的光療藥物混合于Tris-HCl緩沖液中，然后攪拌進行反應，反應結束后對溶液進行超濾清洗，得到表面改性光療藥物溶液，所述步驟B2中反應的溫度為5～25℃，反應時間為6～12小時；

步驟C：內核和殼層的組裝；

將步驟A得到的分散有內核粒子的溶液與步驟B得到分散有表面改性光療藥物的溶液相混合，得到混合溶液；經反應使得所述混合溶液中多聚陽離子化合物與聚多巴胺之間進行靜電組裝形成核殼型結構納米復合物；經分離、清洗操作去除雜質，得到分散有所述核殼型納米復合物的溶液；所述步驟C中混合溶液中內核粒子與表面改性光療藥物的質量之比為1∶1～10∶1；步驟C中反應溫度為5～25℃，反應時間為0.5～3小時；

步驟D：成像探針的鰲合；

將步驟C得到的分散有所述核殼型納米復合物的溶液與MRI成像對比劑溶液相混合，得到混合溶液，經反應使得所述混合溶液中核殼型納米復合物表面鰲合MRI成像對比劑，形成以標記有熒光探針的免疫佐劑寡核苷酸與多聚陽離子化合物組裝而成納米粒子為內核，以經聚多巴胺表面改性且鰲合有MRI成像對比劑的光療藥物為外殼的核殼型納米藥物，經分離、清洗操作去除雜質，得到分散有所述核殼型納米藥物的溶液；所述步驟D中MRI離子成像對比劑溶液的濃度為0.5～2mg/mL，所述步驟D中混合溶液中核殼型納米復合物與MRI成像對比劑的物質的量之比為1∶2～4∶1；所述步驟D中反應溫度為5～25℃，反應時間為24～36小時。