[發明專利]一種含有磷酸奧司他韋的口服藥物組合物

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• 申請號: 201810491492.7
• 申請日: 2018-05-21
• 公開（公告）號: CN108420792A
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 天津雙碩醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/127;A61K47/28;A61K47/24;A61K47/26;A61K47/02;A61K47/12;A61K47/10;A61K31/215;A61P31/16
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本發明涉及一種含有磷酸奧司他韋的藥物組合物，針對磷酸奧司他韋原料藥易水解的缺陷，以醋酸鹽緩沖液維持液體制劑pH，顯著降低其制劑在制備和存儲過程中的水解產物的生成，針對其原料藥特有的苦味問題，采用硫酸銨梯度主動載藥的方式，將其包裹于脂質體的內水相中，有效避免了其直接與口腔接觸，達到了良好的掩味效果，并通過噴霧干燥技術，將磷酸奧司他韋脂質體混懸液制成干燥粉末，易于攜帶，服用時，加入純化水混懸，即可。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有磷酸奧司他韋的口服藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術

流行性感冒(簡稱流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一種傳染性強、傳播速度快的疾病。其主要通過空氣中的飛沫、人與人之間的接觸或與被污染物品的接觸傳播。典型的臨床癥狀是：急起高熱、全身疼痛、顯著乏力和輕度呼吸道癥狀。一般秋冬季節是其高發期，所引起的并發癥和死亡現象非常嚴重。該病是由流感病毒引起，可分為甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，甲型病毒經常發生抗原變異，傳染性大，傳播迅速，極易發生大范圍流行。甲型H1N1也就是甲型一種。本病具有自限性，但在嬰幼兒、老年人和存在心肺基礎疾病的患者容易并發肺炎等嚴重并發癥而導致死亡。

奧司他韋(Oseltamivir)是一種作用于神經氨酸酶的特異性抑制劑，其抑制神經氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而抑制流感病毒在人體內的傳播以起到治療流行性感冒的作用。奧司他韋是基于結構的合理藥物設計的成功案例，在這種藥物的研發過程中大量應用了計算機輔助藥物設計的手段，根據靶酶的三維結構有針對性地設計了高效低毒專一性強的神經氨酸酶抑制劑。

磷酸奧司他韋，英文名稱：oseltamivir phosphate，化學名稱：(3r,4r,5s)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽。為無色或白色結晶性粉末,味苦，易溶于水,甲醇，在N，N-二甲基甲酰胺中微溶，在乙醚中幾乎不溶。分子式：C₁₆H₂₈N₂O₄·H₃PO₄，分子量：410.4，

磷酸奧司他韋具有很強的抑制神經氨酸酶的活性，對A、B型流感病毒均有效，其性質和制備方法等信息公開于WO 1998007685A1和WO 1996026933A1中。

磷酸奧司他韋目前上市的劑型有顆粒劑、膠囊劑、口服液和干混懸劑等。顆粒劑或干混懸劑適合于臨用前配制成液體制劑，便于老人、小孩以及不適合吞咽人群服用，但是磷酸奧司他韋是一種苦味特別大的藥物，因此其藥物組合物難以下咽。通常通過在組合物中加入甜味劑或者采用膠囊制劑形式掩蓋磷酸奧司他韋的苦味。

同時奧司他韋分子結構中存在酰胺鍵和酯鍵，會由于堿性的條件發生水解反應，生成相應的降解雜質及副產物，如下所示。

酯鍵水解雜質：副產物為乙醇。

酰胺鍵水解雜質：副產物為乙酸。

脂質體(liposome)是一種藥物載體。是由具有類似生物膜結構的磷脂雙分子層構成的小囊泡。它可以將藥物包埋在直徑為亞微米或納米級的脂質微粒中，這種微粒具有類似生物細胞膜結構，在體內可以生物降解，無免疫原性。注射進入人體后可以改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要分布在肝、脾、肺和淋巴等組織器官中，因而有一定的器官靶向性。脂質體具有可以保護藥物活性基團，延長藥物的半衰期，提高藥物的治療指數，減少藥物的毒副反應等特點。

脂質體作為藥物的分子級包裹載體，為解決口服藥物苦味的問題，提供了思路，但是相應作為液態混懸體系，將其制備成固體制劑，復溶后的掩味效果仍然需要進一步研究。

同時目前仍然沒有兼顧解決磷酸奧司他韋原料藥水解穩定性和苦味的制劑的研究。

發明內容