[發明專利]靶向還原敏感共載化療藥物與P-gp耐藥逆轉劑的納米遞送系統的制備方法

有效

• 申請號: 201810488982.1
• 申請日: 2018-05-21
• 公開（公告）號: CN108619526B
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 張琳華;朱敦皖;秦玉;樊帆;張志明
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院生物醫學工程研究所
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K45/06;A61K31/4725;A61P35/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 趙尊生

本發明涉及一種靶向還原敏感共載化療藥物與P?gp耐藥逆轉劑的納米遞送系統的制備方法。采用具有還原敏感性兩親性共聚物PCL₇₅₀₀?ss?PEG₇₅₀₀?ss?PCL₇₅₀₀構建具有還原敏感性的聚合物囊泡，通過分子間疏水作用力包載疏水性藥物紫杉醇和Tariquidar，并采用pH梯度法在其親水內腔載入阿霉素，葉酸靶向基團通過共價鍵修飾于囊泡表面，從而構建了具有靶向、還原響應、化療協同作用的聚合物囊泡。小分子P糖蛋白（P?gp）抑制劑Tariquidar通過阻斷P?gp對底物的外排作用來減少耐藥細胞的藥物抵抗，增加了耐藥細胞對藥物的攝取，從而逆轉多藥耐藥。本發明的納米遞送載體能夠同時包載疏水性化療藥物和親水性化療藥物，具有腫瘤靶向且對腫瘤微環境具有還原響應性，可實現逆轉腫瘤的多藥耐藥殺傷腫瘤。

技術領域

本發明涉及一種靶向還原敏感共載化療藥物與P-gp耐藥逆轉劑的納米遞送系統的制備方法，具體是靶向還原敏感共載化療藥物與P-gp耐藥逆轉劑的聚合物囊泡的納米遞送系統的制備方法。本發明的納米遞送載體能夠同時包載疏水性化療藥物和親水性化療藥物，具有腫瘤靶向且對腫瘤微環境具有還原響應性，可實現逆轉腫瘤的多藥耐藥并通過不同化療藥物的協同作用殺傷腫瘤。

背景技術

化療是目前臨床上治療腫瘤的最主要的手段，由于大多數抗腫瘤藥物水溶性差、不良反應較大和選擇性差，嚴重地制約著抗腫瘤藥物在臨床上的應用。此外，癌癥治療中出現的一大難題是患者腫瘤組織對藥物形成的耐藥性。腫瘤細胞多藥耐藥（Multidrugresistance，MDR）是導致化療失敗、限制治愈率和降低腫瘤患者生存率的主要原因之一。因此開發合適的藥物載體，將具有不同作用機制的藥物同時遞送到同一腫瘤細胞內，再聯合MDR逆轉劑克服藥物被腫瘤細胞泵出，可以實現提高藥效、降低毒副作用并克服腫瘤多藥耐藥性。

從遞藥系統角度克服腫瘤MDR也是眾多制劑研究者的研究熱點之一。與傳統的化療藥物相比，納米載藥體系能夠有效降低藥物毒性、提高藥物穩定性、改善藥物分布。聚合物囊泡作為納米制劑的一種，展現出許多優勢：能同時包載疏水和親水藥物；可以利用腫瘤的EPR效應有效地將藥物運輸到病理區域；理想的聚合物囊泡通過胞吞作用能夠消耗細胞的ATP，從而減弱P-gp的外排作用；同時通過設計腫瘤微環境響應的聚合物囊泡，能夠實現藥物在腫瘤靶部位的快速釋放而提高療效。本發明研究者嘗試用兩親性聚合物制備具有還原響應性聚合物囊泡，同時包載疏水和親水性化療藥物，再聯合P-gp抑制劑及葉酸靶向，促進藥物蓄積、增加藥物生物利用度。此外，由于多藥耐藥細胞存在多種耐藥機制，不能形成細胞內有效藥物濃度，而載藥納米粒由于自身獨特的尺寸效應和表面效應能夠提高腫瘤組織藥物濃度，達到多藥耐藥逆轉作用。隨著納米技術研究的深入，有理由相信其會對腫瘤的治療產生深遠的影響。

P糖蛋白（P-gp/ABCB1）作為ATP結合盒式蛋白(ATP-bindingcassettetransporter，ABC）超家族最早發現的一員，在介導藥物的轉運中發揮著重要的作用，直接影響了藥物的生物利用度。大量事實表明P-gp的存在使得耐藥腫瘤細胞對抗腫瘤藥物不敏感，不少學者研究了針對P-gp靶點的藥物來克服腫瘤MDR。主要有1）應用P-gp調節劑或抑制劑來調節P-gp的外排作用；2）通過納米載體包裹P-gp底物來逃避P-gp的識別作用；3）將納米制劑與P-gp調節劑或抑制劑聯合給藥來發揮更好的作用。本研究采用Tariquidar為P-gp抑制劑聯合納米制劑來克服腫瘤耐藥。Tariquidar作為第三代P-gp抑制劑，其各方面性能相對于第一、二代P-gp抑制劑都有所改進。而且P-gp抑制劑的應用能顯著提高化療藥物的生物利用度，有效增強對腫瘤的殺傷力，可作為一個很有潛力的治療方法。

發明內容