[發(fā)明專利]一種抗間皮素抗體及其抗體藥物綴合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810487856.4
• 申請日: 2018-05-21
• 公開（公告）號: CN110507824A
• 公開（公告）日: 2019-11-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 房健民;黃長江;姜靜;葉慧;李慎軍;徐巧玉;羅文婷;王名雪
• 申請（專利權(quán)）人: 榮昌生物制藥(煙臺)有限公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61K47/65;A61K38/07;A61P35/00;C07K16/30;C07K16/28;C12N15/13
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本發(fā)明公開了一種靶向于MSLN的抗體藥物綴合物。本發(fā)明還公開了制備所述抗體藥物綴合物(ADC)的方法。本發(fā)明還公開了一種新型的MSLN抗體或其功能性片段，其包含經(jīng)改造的重鏈和輕鏈。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗間皮素抗體或其功能性片段。本發(fā)明還涉及包含抗間皮素抗體和小分子藥物的抗體藥物綴合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的抗體和綴合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。

背景技術(shù)

MSLN(間皮素、Mesothelin)是由單克隆抗體CAK1在間皮細胞、間皮瘤和卵巢癌中識別的抗原，是一種分子為40kDa的細胞表面糖蛋白，其高表達于多種腫瘤組織中，為一個非常好的治療型抗體的靶向標志物。

雖然單克隆抗體治療靶點特異性高，副作用低，但是單獨使用時療效比較有限。抗體藥物綴合物是將毒素通過連接子與抗體相連，其同時具有較強的靶向性和高效的細胞毒性兩大特點，使得ADC新藥成為最有前景的免疫治療方法之一，在癌癥免疫治療中備受關(guān)注。

已有一些研究小組構(gòu)建了靶向MSLN的抗體藥物綴合物，但是這些抗體藥物綴合物仍然存在著諸多缺點，例如：通過抗體上半胱氨酸的巰基進行偶聯(lián)會導(dǎo)致抗體的肽鏈之間原本的二硫鍵喪失，得到的ADC不穩(wěn)定，一旦進入循環(huán)，ADC的半衰期會縮短，毒副作用較大；利用抗體上賴氨酸的氨基進行偶聯(lián)使得偶聯(lián)位點隨機，影響抗體的靶向性。

因此，本領(lǐng)域中仍然需要開發(fā)具有更加優(yōu)越性質(zhì)的MSLN抗體以及包含該抗體的抗體藥物綴合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種抗間皮素抗體或其功能性片段，以及包含該抗體或其功能性片段的抗體藥物綴合物。特別地，本發(fā)明的抗體藥物綴合物具有更高的穩(wěn)定性和更低的毒副作用，和/或?qū)﹂g皮素具有更高的親和力。

具體的：

一方面，本發(fā)明提供了一種抗體藥物綴合物，其中所述抗體藥物綴合物的結(jié)構(gòu)通式為：

Ab-(L-D)_n

其中：

所述Ab為特異性結(jié)合MSLN的抗體或其功能性片段；

所述L為空或任一連接子；

所述D為任一治療劑；

n為選自1到8的整數(shù)，例如1、2、3、4、5、6、7或8或其任意兩者的區(qū)間。

進一步的，本發(fā)明的抗體或其功能性片段包含重鏈和輕鏈，其中(i)所述重鏈包含至少三個CDR區(qū)，其中所述CDR區(qū)中至少一個的氨基酸序列具有如SEQ ID NO：1、2或3所示的氨基酸序列或者與其具有至少80％(優(yōu)選85％、90％、95％、98％或者99％)序列同一性的序列；并且(ii)所述輕鏈包含至少三個CDR區(qū)，其中所述CDR區(qū)中至少一個的氨基酸序列具有如SEQ ID NO：4、5或6所示的氨基酸序列或者與其具有至少80％(優(yōu)選85％、90％、95％、98％或者99％)序列同一性的序列。優(yōu)選的，本發(fā)明的抗體或其功能性片段包含重鏈和輕鏈，其中(i)所述重鏈可變區(qū)包含三個CDR區(qū)，其中所述CDR區(qū)分別具有如SEQ ID NO：1、2或3所示的氨基酸序列；和/或(ii)所述輕鏈可變區(qū)包含三個CDR區(qū)，其中所述CDR區(qū)分別具有如SEQ ID NO：4、5或6所示的氨基酸序列。最優(yōu)選的，本發(fā)明公開的抗間皮素抗體重鏈的CDR的氨基酸序列分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3所示，其輕鏈可變區(qū)的CDR的氨基酸序列分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6所示。