[發明專利]一種亞胺培南中間體及亞胺培南的制備方法

在審

• 申請號: 201810486886.3
• 申請日: 2018-05-21
• 公開（公告）號: CN108623598A
• 公開（公告）日: 2018-10-09
• 發明（設計）人: 秦云;白智全;劉悉承;吳建軍;唐洪
• 申請（專利權）人: 重慶天地藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20
• 代理公司: 北京市金棟律師事務所 11425
• 代理人: 李萍

本發明提供了一種亞胺培南中間體及亞胺培南的制備方法，亞胺培南中間體的制法：在有機堿A下，于有機溶劑A中添加化合物Ⅲ和氯磷酸二苯酯，反應得到中間體Ⅳ；在有機堿B下，于中間體Ⅳ加入半胱胺鹽酸鹽，反應后經攪拌、抽濾、洗滌和干燥，得亞胺培南中間體Ⅰ；所述亞胺培南的制法：在有機堿C下，于有機溶劑D中添加亞胺培南中間體Ⅰ和亞胺側鏈，反應得到中間體Ⅴ；把中間體Ⅴ分離提純，然后添加有機溶劑E和有機堿D，調節pH后進行氫化反應，然后經過濾，攪拌，抽濾，洗滌，干燥得到亞胺培南Ⅱ；所述方法克服了現有亞胺培南制備工藝中，因氫化反應階段的雜質、副產物和原料積累嚴重導致反應物的轉化率低和結晶性差的缺陷。

技術領域

本發明涉及藥物化學和化學合成領域，具體涉及一種亞胺培南中間體及亞胺培南的制備方法。

背景技術

亞胺培南，也稱：6-(1-羥基乙基)-3-[[2-[(亞氨基甲基)氨基]乙基]硫]-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，屬碳青霉烯類β-內酰胺類抗生素，其與多種青霉素結合可以抑制細菌細胞壁的生成，從而達到消滅寄生于宿主細胞內細菌的目的，并且對革蘭氏陽性及陰性的好氧生物和厭氧生物均表現出極強的活性，對β-內酰胺酶表現出高度穩定性，因此市場潛力大，臨床使用率高。

目前，現有技術中，亞胺培南的合成方法歸納起來，主要有以下幾條合成路線：

合成路線1：US4292436公開了一種原位制備亞胺培南的方法，首先是活化雙環酮酯酸C3號位的羰基，再與受保護的亞胺側鏈縮合，隨后使用氧化鉑作催化劑催化氫化脫去C2位羧酸及側鏈亞胺上的保護基。工藝路線如下：

其中R是氫或保護基團；X是離去基團。

該方法的優點在于，不用分離任何中間體，直接得到亞胺培南。缺點也很明顯，從雙環酮酯制備亞胺培南的收率低至35％，同時側鏈N-亞胺甲基-2-氨基乙硫醇的制備包含四個步驟，并且需要大量的水進行萃取和洗滌，導致了經濟和環保上的不利。

合成路線2：US4845261和US4894450公開了一種以雙環酮酯為母核，經由四步反應連續合成亞胺培南的新方法。工藝路線如下：

其中，R為對硝基芐基或對甲氧基芐基。

該方法采用四步連續合成一鍋煮的方法合成亞胺培南，這導致了最終產物不可避免的帶入了大量雜質，使得產物難以分離和提純。同時，為了活化雙環酮酯，采用價格高昂的雙二氯苯基磷酰氯作為引發劑，不適合工業化規模生產，限制了該工藝的發展。

合成路線3：US4374772提出了使用自卡特利鏈霉素分離出來的硫霉素作為起始原料的亞胺培南半合成方法。工藝路線如下：

此方法看似簡單，實則難以操作。由于原料硫霉素是從微生物中少量獲取，后期處理難度大，經濟效率低下，且過程中對PH(8.5)的監控相當嚴格，不適合工業化生產。

合成路線4：CN200610111831報道了以雙環酮酯母核為起始原料，使用磷酰氯作為活化劑，之后與帶保護基的側鏈縮合得到雙保護的亞胺培南，最后經催化氫化得到亞胺培南。

該方法由于受保護的側鏈不穩定，且雙保護亞胺培南在氫化過程中易脫去亞胺甲基基團而演變為硫霉素，限制了其應用。

合成路線5：WO2005056553在亞胺培南化學合成上作出了改進，采用與酮生成吸附堿的方式來保護硫霉素的氨基，得到以下帶保護的硫霉素衍生物，再通過水解、亞胺甲基化、催化氫化三步得到亞胺培南

其中，R為對硝基芐基或對甲氧基芐基。